ВиреадВ аптеках Украины

• Международное название: Tenofovir disoproxil
• Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
• ATС-код: J05AF
• Условие продажи: по рецепту

ВИРЕАД
(VIREAD)
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;
крахмал кукурузный; натрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая магния стеарат Opadry II White 32K18425 (лактоза моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171) триацетин).
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05A F07.
Клинические характеристики.
Показания.
Инфекция ВИЧ-1
Лечение ВИЧ-1-инфицированных в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
гепатит В
Препарат Виреад предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:
скомпенсирован заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и (или) фиброза;
декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения», и «Фармакологические»).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Детский возраст.
Способ применения и дозы.
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и (или) хронического гепатита B.
Взрослые. Выбор Виреада для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которым уже применяли антиретровирусную терапию, должен базироваться на проверке индивидуальной вирусной резистентности и (или) истории лечения.
Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, что принимается перорально с пищей.
Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.
Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжается более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный просмотр лечения, чтобы подтвердить, что выбранная терапия остается подходящей для пациента.
Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад, и с момента надлежащего приема не прошло 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Виреад, и с момента надлежащего приема прошло более 12:00, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.
Если в течение 1:00 после приема препарата Виреад у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема Виреада, принимать еще одну таблетку не требуется.
В исключительных случаях, пациентам, имеющим особые трудности с глотанием, Виреад можно применять измельчив и размешав таблетки по меньшей мере в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовир. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл / мин) ограничены. Оценка показателей безопасности в случае незначительных почечных нарушений (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышает риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин.
Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения для пациентов с незначительными почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарата один раз в сутки.
Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл / мин). Прием 1 таблетки Виреада каждые 48 часов рекомендуется на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требовавших гемодиализа . Однако такая дозировка не было подтверждено в пределах клинических исследований. В результате клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно внимательно контролировать (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы не может быть применено ввиду отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно применения препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:
- При тяжелых почечных нарушениях по 1 таблетке Виреада принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);
- Пациентам, находящимся на гемодиализе по 1 таблетке Виреада каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа *.
* В общем, введение 1 раз в неделю, предполагая 3 сеанса гемодиализа в неделю, продолжительностью примерно 4:00 каждый, или после 12:00 кумулятивного гемодиализа.
Указанные корректировки доз не были подтверждены в пределах клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов, которым не применяют гемодиализ, с клиренсом <10 мл / мин.
Печеночные нарушения. Для пациентов с заболеваниями печени нет необходимости в коррекции дозы (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
При прекращении приема Виреада пациентов с хроническим гепатитом B, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, нужно внимательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции.
Краткие сведения о профиле безопасности
ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводили к костным аномалий (редко - до переломов) у пациентов, которые принимали тенофовир дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Виреад, рекомендуется наблюдение почек (см. Раздел «Особенности применения»).
ВИЧ-1. Побочные реакции лечения тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительного до средней степени. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явления в желудочно-кишечном тракте.
С тенофовир дизопроксила фумаратом связаны такие явления, как лактат-ацидоз, гепатомегалия с жировой дегенерацией и липодистрофия (см. Раздел «Особенности применения» и «Описание выбранных побочных реакций»).
Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).
Гепатит В. Побочные реакции лечения тенофовир дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться в около одной четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочной реакцией на тенофовир дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. Раздел «Особенности применения»).
Краткие сведения о побочных реакциях. Оценка побочных реакций на тенофовир дизопроксила фумарат основана на данных безопасности, полученные в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. .
Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациентов, ранее получавших лечение, принимали тенофовир дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечения, принимали 245 мг тенофовир дизопроксила (как фумарат) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавиренц течение 144 недель.
Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинического исследования гепатита В основном основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и скомпенсированы заболеванием печени получал 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или Адефовир дипивоксилу 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 240-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовир дизопроксила фумарата.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
Профиль безопасности тенофовир дизопроксила фумарата для пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался при двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в рамках которого пациенты получали лечение тенофовир дизопроксила фумаратом (n = 45) или эмтрицитабином плюс тенофовир дизопроксила фумарат ( n = 45) или Энтекавир (n = 22) в течение 48 недель.
В группе приема тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а у 9% пациентов наблюдалось подтверждено повышение креатинина в сыворотке ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке <2 мг / дл до 48 недели. Статистически значимой разницы между группой комбинированного приема тенофовира и группой приема энтекавира не было. Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем CPT (по классификации Child-Pugh-Turcotte) на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).
Злокачественная гепатома была диагностирована у 3 пациентов группы приема тенофовира дизопроксила фумарата. В течение исследования 2 пациента группы приема тенофовира дизопроксила фумарата умерли.
Побочные реакции с потенциальным (не менее возможно) отношением к лечению следующие по классам систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1 / 10000 до <1/1000).Описание выбранных побочных реакций
ВИЧ-1 и гепатит В.
Почечная недостаточность. Поскольку препарат Виреад может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Краткие сведения о профиле безопасности»).
ВИЧ-1.
Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению на 40-60% влияния действия диданозину на системы, увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») . Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические отклонения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб) (см. «Особенности применения»).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования с участием пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, проводилось для сравнения тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в сочетании с ламивудином и Эфавиренц, наблюдалось, что риск липодистрофии при приеме тенофовира дизопроксила фумарата был значительно меньше, чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира дизопроксила фумарата также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня холестерина натощак по сравнению с другой группой.
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены (см. Раздел «Особенности применения»).
Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с загальновизначенимы факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).
Лактат-ацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы (см. Раздел «Особенности применения»).
Гепатит В.
Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось в 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недель, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ связаны с ≥ 2 log10 копий / мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контролировать функцию печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовир дизопроксила фумарата на пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Виреад (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Передозировки.
В разу передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Разделы «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.
Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовир составляет 134 мл / мин. Вывод тенофовир с помощью перитонеального диализа не исследовался.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Небольшое количество данных о применении препарата беременными (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанной с тенофовир дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных, не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Во время беременности возможно применение тенофовир дизопроксила фумарата только по жизненным показаниям, когда польза от применения превышает риск для плода.
кормление грудью
Было обнаружено, что тенофовир проникает в молоко женщин. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовир на новорожденных / младенцев. Поэтому Виреад не следует применять во время кормления грудью.
В общем, как правило, ВИЧ и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ или HBV-инфекции ребенку.
фертильность
Количество клинических данных о влиянии тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.
Дети.
Безопасность и эффективность применения пациентам в возрасте до 18 лет не были установлены, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.
Особенности применения.
общие
Перед тем как начинать терапию тенофовир дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. Ниже разделы «Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B»).
Действие тенофовир дизопроксила фумарата не было исследовано у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, следовательно следует быть осторожным при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом пациентов пожилого возраста.
Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Виреад содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение глюкозо-галактозной всасываемости, не должны получать этот лекарственный препарат.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами.
Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.
Виреад не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции к диданозину, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальные, случаи панкреатита и лактоацидозу. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования 250 мг диданозина, что вводится вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами / нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином частотой введения 1 раз в сутки.
Функция почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).
Безопасность тенофовир для почек исследовалась только у пациентов с очень ограниченными степенями нарушений функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин).
Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовир дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые 4 недели в течение первого года, а затем - каждые 3 месяца. Для пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции, включая пациентов, которые ранее имели почечные явления при получении Адефовир дипивоксилу, следует рассмотреть необходимость проведения более частых проверок функции почек.
Пациенты с клиренсом креатинина <50 мл / мин, в том числе пациенты, которые нуждаются в гемодиализе. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовир дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир дизопроксила фумарат следует применять, только если потенциальная польза лечения считается преобладает над риском. Применение тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, не рекомендуется. Если ни одно альтернативное лечение недоступно, следует корректировать интервал дозирования и внимательно наблюдать за функцией почек (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл / мин, у любого пациента, который получает тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовир дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл / мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л).
Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.
Не было проведено клинических оценок тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир - известный нефротоксический лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовир и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем самым почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного введения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Эфавиренц у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обоих экспериментальных группах наблюдали незначительное снижение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости (МПК) позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений от нормы состояния костей.
Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Побочные реакции). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.
Применение детям и подросткам. Виреад может привести к снижению МПК. Влияние изменений МПК, возникающих при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом, на состояние костей и риск возникновения переломов в долгосрочной перспективе в настоящее время неизвестны (см. Раздел «Фармакологические»).
Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.
Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью> 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.
обострение гепатита
Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B является относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов с скомпенсирован заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.
Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о острый приступ гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострение после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничений. Однако сообщалось о тяжелых обострения, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.
Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовир для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.
Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ / HBV тенофовир дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. Выше «Обострение гепатита»).
Лактат-ацидоз. О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактат-ацидоза, эффекта воздействия класса аналогов нуклеозида, для тенофовир дизопроксила фумарата является низким. Однако, поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозида, этот риск можно исключить. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактат-ацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактат-ацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозида следует прекратить в случае симптоматической гиперлактемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.
Следует быть осторожным при введении аналогов нуклеозида любом пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином, имеет особый риск.
Пациенты с повышенным риском следует внимательно наблюдать.
Липодистрофия. У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Последствия этих явлений на сегодня неизвестны. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен, в частности, пожилым возрастом пациентов и связан с большей продолжительностью антиретровирусного лечения и с вызванными этими нарушениями метаболизма. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако данные 144-недельных клинических исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии при применении тенофовир дизопроксила фумарата был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и Эфавиренц.
Нарушение митохондриальной функции. Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и (или) в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида in utero, даже ВИЧ-отрицательные дети, должны пройти клиническое и лабораторное обследование, а в случае появления соответствующих симптомов - полное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.
Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Не было проведено исследований относительно влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом возможно головокружение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.
Принимая во внимание, результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовир, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредуются CYP450, с участием тенофовир и других лекарственных средств низкая.
Не рекомендуется одновременное применение. Виреад не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.
Виреад не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовир дизопроксила фумарат вводился одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, Эфавиренц, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицин, такролимом и гормональным контрацептивом норгестимат / этинилэстрадиола.
Фармакологические свойства.
Фармакологические
Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Тенофовир дизопроксила фумарат - это фумаратна соль пропрепаратом тенофовир дизопроксила. Тенофовир дизопроксила всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотид). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовир дифосфат, что является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10:00 в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовир дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратной транскриптазы и HBV полимеразы путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом деоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир за концентраций до 300 мкмоль / л также не показал влияние на синтез митохондриальной ДНК или образования молочной кислоты.
Данные, касающиеся вируса ВИЧ.
ВИЧ антивирусная активность in vitro. Концентрация тенофовир, которая необходима для 50% ингибирования (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1-6 мкмоль / л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль / л против основного ВИЧ-1 подтипа B изолятов в PBMCs. Тенофовир также является активным против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЛBaL в основных моноцит / макрофаг клетках. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 в 4,9 мкмоль / л в клетках MT-4.
Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 с уменьшенной восприимчивостью к тенофовир и мутация K65R в обратной транскриптазы были отобраны in vitro и у некоторых пациентов (см. «Результаты клинических исследований»). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами, имеющих мутацию K65R (см. Раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях у пациентов, уже лечились, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовир дизопроксила (фумарата) в дозе 245 мг на штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ прошел 3 или больше мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations - TAMs), включающих или M41L, или L210W мутации обратной транскриптазы, показывали уменьшенную реакцию на лечение с помощью тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) в дозе 245 мг.
Данные, касающиеся вируса гепатита B (HBV).
Противовирусная активность в отношении HBV in vitro: антивирусная активность in vitro тенофовир против HBV оценивалась в клеточной линии HepG2 2.2.15. Величины EC50 для тенофовир были в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль / л, с величинами CC50 (50% концентрация цитотоксичности)> 100 мкмоль / л.
Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовир дизопроксила фумарата (см. «Клинические результаты»). В клеточных анализах штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I / V и связанные с резистентностью к ламивудина и телбивудину, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 0,7-3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса . Штаммы HBV, которые обусловливают мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавира, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 0,6-6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, которые обусловливают мутации, связанные с резистентностью к Адефовир rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовир, которая менялась кратно 2,9-10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовир с величинами EC50 кратными 1,5 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.
Фармакокинетика.
Тенофовир дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепаратом, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.
Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.
Всасывания. После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Введение многочисленных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации,% [CV,%]) значений для тенофовир Cmax, AUC0-∞ и Cmin 326 (36,6%) нг / мл, 3324 ( 41,2%) нг · ч / мл и 64,4 (39,4%) нг / мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовир наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1:00 после введения натощак и в пределах 2:00, если его принимать с пищей. При пероральном введении тенофовир дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Введение тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax - примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг / мл. Однако введение тенофовир дизопроксила фумарата с легкой пищей не имело существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.
Распределения. После приема внутрь тенофовир дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывания in vitro тенофовир с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.
Метаболизм. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях более высоких (примерно в 300 раз), чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир НЕ ингибировал метаболизм препарата in vitro, что опосередковувався любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6 , CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1 / 2). Тенофовир дизопроксила фумарат при концентрации в 100 мкмоль / л не производил воздействия на любые изоформы CYP450, за исключением CYP1A1 / 2, где наблюдалось незначительное (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата CYP1A1 / 2. На основе этих данных маловероятно, чтобы с участием тенофовир дизопроксила фумарата и лекарственных препаратов, которые метаболизируются CYP450 имели место клинически значимые взаимодействия.
Вывод. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс был оценен примерно в 230 мл / ч / кг (примерно 300 мл / мин). Почечный клиренс был оценен примерно в 160 мл / ч / кг (близко 210 мл / мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема внутрь окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.
Исследованиями было установлено, что путем активной канальцевой секреции тенофовир является входной ток до проксимальной канальцевой клетки с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток до мочи с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP 4 ).
Линейность-нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали влияния повторного введения при любом уровне дозы.
Возраст. Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.
Пол. Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовир у женщин указывают на то, что фактор пола не оказывает значительного влияния.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика в различных этнических группах специально не исследовалась.
Применение детям и подросткам. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовир оценивались в 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СО) Cmax составлял 0,38 ± 0,13 мкг / мл, AUCtau - 3,39 ± 1,22 мкг · ч / мл. Экспозиция тенофовир, которая была достигнута у пациентов подросткового возраста, получавших ежедневно 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата) была подобна экспозиции, достигалась у взрослых пациентов, которые получали ежедневно 245 мг тенофовир дизопроксила (в виде фумарата).
В возрасте 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.
Почечные нарушения. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходного значения клиренса креатинина (нормальная функция почек, если CrCl> 80 мл / мин; небольшие нарушения - при CrCl 50-79 мл / мин; умеренные - при CrCl 30-49 мл / мин и тяжелые - при CrCl 10-29 мл / мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) к тенофовир увеличилась с 2185 (12%) нг · ч / мл у лиц с CrCl> 80 мл / мин до соответствии 3064 (30%) нг · ч / мл , 6009 (42%) нг · ч / мл и 15 985 (45%) нг · ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковых концентраций в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl <10 мл / мин), нуждающихся гемодиализа, концентрации тенофовир между диализом значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг / мл и среднего значения AUC0-48h 42857 нг · ч / мл.
Рекомендовано, чтобы интервал между приемами тенофовир дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл / мин и у пациентов, которые уже имеют ESRD и требуют диализа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика тенофовир у пациентов, находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл / мин и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или другими формами диализа, не исследовались.
Печеночные нарушения. Доза тенофовир дизопроксила 245 мг вводилась инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг · ч / мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0% ) нг / мл и 2310 (43,5%) нг · ч / мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг · ч / мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.
Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs составлял примерно 10:00.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, миндалевидной формы, с тиснением «GILEAD» и «4331» с одной стороны.
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с функцией защиты от детей. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.