КарумВ аптеках Украины

• Международное название: Clopidogrel
• Фарм. группа: Антитромботические препараты
• ATС-код: B01AC04
• Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КАРУМ – сановель  

 

(KARUM – sanovel )

 

 

Загальна характеристика:

 

 

міжнародна та хімічна назви: клопідогрель; метиловий ефір (S)-a-(2-хлорофеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-с]піридин-5-(4Н)-оцтової кислоти гідросульфат);

основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору;

склад: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 97,875 мг клопідогрелю гідросульфату, що еквівалентно 75 мг клопідогрелю;

допомiжнi речовини: маніт DC 400, целюлоза   мікрокристалічна РН 112, полі етиленгліколь 6000, гідроксипропіл целюлоза   низько заміщена (L-HPC LH-11), олія касторова   гідрована (Cutina HR), оpadry II рожевий 31F24886 (лактози моногідрат,              

гідроксипропілм етилцелюлоза 2910, титану діоксид Е 171, полі етиленгліколь 4000, заліза оксид червоний Е 172).                        

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антиагреганти. Код АТС В 01АС 04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель є інгібітором агрегації тромбоцитів. Клопідогрель селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів і активацію комплексу GPIIb/IIIa, пригнічує, таким чином, агрегацію тромбоцитів. Клопідогрель також інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, шляхом блокади підвищення активності тромбоцитів вивільненим аденозиндифосфатом. Клопідогрель не впливає на активність фосфодіестерази. Клопідогрель необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоциту, таким чином, виявляє лікувальну дію. В результаті тромбоцити під впливом клопідогрелю залишаються не функціональними впродовж всього життя, а відновлення нормальної функції відбувається у міру оновлення тромбоцитів. Дозозалежне уповільнення агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 год після прийому внутрішньо разової дози клопідогрелю. Повторний прийом дози 75 мг з першого дня спричиняє значне уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ефект розвивається і стабільний стан досягається через 3-7 днів. При цьому середній рівень уповільнення агрегації під дією дози в 75 мг складає 40-60 %. Показники агрегації тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 7 днів після припинення прийому клопідогрелю.

Фармакокінетика.

Всмоктування: Після прийому 75 мг клопідогрелю внутрішньо препарат швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Всмоктується не менше 50 % препарату.

Метаболізм: Основна частина клопідогрелю метаболізується в печінці. Його основний метаболіт, що становить близько 85 % циркулюючого в плазмі сполучення, є неактивним похідним карбоксил ової кислоти. Максимальна концентрація (Сmax) даного метаболіту в плазмі крові після повторних прийомів клопідогрелю дозою 75 мг складає близько 3 мг/л і спостерігається приблизно через 1 год після прийому.

Фармакокінетика основного метаболіту показує лінійну залежність у межах доз клопідогрелю від 50 до 150 мг (концентрації в плазмі збільшуються   залежно від дози препарату).

Клопідогрель і основний метаболіт оборотно зв’язуються з білками плазми крові in vitro

(98 % і 94 % відповідно).

Виведення: Після застосування внутрішньо 14С- міченого клопідогрелю протягом 5 днів близько 50 % прийнятої дози виділяється з сечею і приблизно 46 % – з калом. Час двократного зниження концентрації в крові (Т1/2) основного метаболіту складає близько 8 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках: Концентрації основного метаболіту в плазмі крові при прийомі клопідогрелю дозою 75 мг/добу виявилися нижчими у пацієнтів із гострою нирковою недостатністю  (кліренс креатініну 5-15 мл/хв) в порівнянні з хворими з нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатініну 30-60 мл/хв) і здоровими добровольцями. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче

(25 %), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Було порівняно фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості клопідогрелю, із застосуванням одноразової і багаторазової доз у здорових добровольців і хворих на цироз печінки (клас А або В за Чайлд-Пью). 10-ти денний прийом клопідогрелю дозою 75 мг/добу підтвердив безпеку та легкопереносимість добової дози. Сmax клопідогрелю у хворих на цироз печінки при одноразовому прийомі і досягненні стабільного рівня у декілька разів перевищувало аналогічний показник у здорових добровольців. Не дивлячись на це, інгібуючий ефект клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і час кровотечі, а також вміст у плазмі основного метаболіту у цих групах подібний.

Показання для застосування.

Для зниження ризику розвитку атеротромбозу (інфаркту міокарда, ішемічного інсульту, серцево-судинної смерті) у хворих з атеросклерозом, які перенесли інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, або з діагностованими захворюваннями периферичних артерій.

Профілактика ускладнень атеротромбозу (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, раптова коронарна смерть та/або рефрактерна ішемія) у хворих з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), при супутній терапії ацетил саліциловою кислотою.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати у термін від декількох днів до 35 днів після інфаркту міокарда і від 7 днів до 6 місяців після ішемічного інсульту.

Таблетки застосовують незалежно від прийому їжі.

Недавно перенесені інфаркт міокарда, інсульт або ураження периферичних артерій Рекомендована щоденна доза складає 1 таблетка (75 мг клопідогрелю) один раз на добу.

Гострий коронарний синдром

Для хворих із гострим коронарним синдромом (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q) лікування клопідогрелем повинне бути почате одноразовою дозою 300 мг, а потім продовжено дозою 75 мг 1 раз на добу (у поєднанні з ацетил саліциловою кислотою 75 – 325 мг/добу).

Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Ефективно застосування схеми лікування протягом 12 місяців, максимальний ефект спостерігають через 3 місяці після початку лікування.

Побічна дія.

Доза клопідогрелю 75 мг/добу при порівнянні з дозою ацетил саліцилової кислоти             325 мг/добу добре переноситься. Згідно з даними клінічних досліджень загальна переносимість Карум-сановель подібна до ацетил саліцилової кислоти, незалежно від віку, статі й раси.

Геморагічні порушення:

У хворих, які застосовують клопідогрель або ацетил саліцилову кислоту   ризик виникнення кровотеч досягає 9,3 %. Частота тяжких випадків складає для клопідогрелю 1,45 %, для ацетил саліцилової кислоти 1,6 %. У пацієнтів, які отримували клопідогрель, шлунково-кишкові кровотечі зустрічалися у 2 % (у 0,7 % випадків була потрібна госпіталізація).

У хворих, які застосовують ацетил саліцилову кислоту, дані параметри досягають   відповідно 2,7 % та 1,1 %. Найчастіше зустрічаються нижченаведені побічні ефекти: пурпура, синці, гематома, носові кровотечі. Рідко спостерігаються гематурія, кон’юнктивальні кровотечі.

Частота внутрішньо черепних крововиливів становила 0,4 % у пацієнтів, які застосовували клопідогрель, і 0,5 % у пацієнтів, які застосовували кислоту ацетил саліцилову.

Комбінація клопідогрель/ацетил саліцилова кислота   порівняно з поєднанням плацебо/ ацетил саліцилова кислота: не спричиняє статистично важливих змін за наявності фатальних або небезпечних для життя кровотеч.   Не дивлячись на це, одночасне застосування клопідогрелю і ацетил саліцилової кислоти значною мірою підвищує ризик виникнення різних видів кровотеч. Ймовірність виникнення внутрішньо черепної кровотечі в обох групах досягає 0,1 %. Інтенсивність рясних кровотеч при прийомі поєднань клопідогрель/ацетил саліцилова кислота і плацебо/ацетил саліцилова кислота залежить від дози ацетил саліцилової кислоти.

Гематологічні порушення:

У хворих, які застосовують клопідогрель або ацетил саліцилову кислоту, спостерігається розвиток гострого агранулоцит озу (< 0,45 х 109/л), (0,04 % та 0,02 % відповідно). При лікуванні клопідогрелем зафіксовано випадок розвитку апластічної анемії.

Частота виникнення гострої тромбоцит опенії (< 80 х 109/л) у хворих, які застосовують клопідогрель або   ацетил саліцилову кислоту, досягає 0,2 % та 0,1 % відповідно.

Комбінація клопідогрель/ацетил саліцилова кислота   порівняно з поєднанням плацебо/ ацетил саліциловая кислота: кількість хворих на тромбоцит опенію, що розвивається, та агранулоцит оз аналогічна в обох групах.

Побічні ефекти, що спостерігаються при лікуванні   клопідогрелем або ацетил саліциловою кислотою і сумішшю клопідогрель/ацетил саліцилова кислота   порівняно з поєднанням плацебо/ацетил саліцилова кислота:

З боку центральної і периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення, вертиго, парестезія.

З боку системи травлення: Частота виникнення побічних ефектів (болі в області живота, диспепсія, гастрит, затримка випорожнення) у хворих, які застосовують клопідогрель складало 29,8 % та 27,1 % у хворих, які застосовують кислоту ацетил саліцилову. Частота виникнення таких побічних ефектів у хворих, які застосовують клопідогрель/ацетил саліцилову кислоту складала 11,7 % та 12,5 % у хворих, які застосовують плацебо/ацетил саліцилову кислоту.

Частота виникнення виразки шлунка та дванадцяти палої кишки у хворих, які застосовують клопідогрель була 0,7 % в порівнянні з 1,2 % у хворих, які застосовують ацетил саліцилову кислоту. Частота виникнення даних побічних ефектів у хворих, які застосовують клопідогрель/ацетил саліцилову кислоту була 0,4 % в порівнянні з 0,3 % для тих, які застосовують плацебо/ацетил саліцилову кислоту.

Випадки діареї були у 4,5 % пацієнтів, які застосовують клопідогрель, в порівнянні з 3,4 % у хворих, які застосовують ацетил саліцилову кислоту. Проте в окремих випадках цей ефект носить   гострий характер (клопідогрель 0,2 %, ацетил саліцилова кислота 0,1 %). Частота діареї для пацієнтів, які застосовують клопідогрель/ацетил саліцилову кислоту, складала

2,1 % в порівнянні з 2,2 % для хворих, які застосовували плацебо/ ацетил саліцилову кислоту.

Висип й інші дерматологічні реакції: Частота виникнення дерматологічних реакцій у хворих, які застосовують клопідогрель складала 15,8 %, у порівнянні з 13,1 % хворими, які застосовують ацетил саліцилову кислоту.

Частота виникнення висипу й інших дерматологічних реакцій у пацієнтів, які застосовують   клопідогрель/ацетил саліцилову кислоту, становить 4,0 % у порівнянні з 3,5 % у хворих, які застосовують плацебо/ацетил саліцилову кислоту .

Відповідно до проведених клінічних досліджень, у ? 2,5 % хворих, які застосовують клопідогрель або ацетил саліцилову кислоту спостерігалися наступні побічні ефекти:

Загальні: біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, болі, втома.

З боку серцево-судинної системи: набряки, артеріальна гіпертензія.

З боку центральної і периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку травної системи: болі в області живота, диспепсія, діарея, нудота.

Порушення обміну речовин: гіперхолестеринемія.

З боку опорно-рухової системи: артралгія, біль у спині.

З боку системи крові: пурпура, синці.

Психіатричні розлади: депресія.

З боку респіраторної системи: захворювання верхніх дихальних шляхів, задишка, риніт, бронхіт, кашель.

З боку шкірних покривів: висип, свербіння.

З боку сечовидільної   системи: інфекція сечовидільної системи.

Відповідно до проведених клінічних досліджень, у ? 2,0 % хворих, які застосовують суміш клопідогрель/ацетил саліцилова кислота, в порівнянні із поєднанням   плацебо/ацетил саліцилова кислота спостерігалися наступні побічні ефекти:

Загальні: біль у грудній клітці.

З боку центральної й периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку травної системи: болі в області живота, диспепсія, діарея.

Відповідно до проведених клінічних досліджень, у 1,0 % - 2,5 % хворих, які застосовують суміш клопідогрель/ацетил саліцилова кислота   у порівнянні із поєднанням плацебо/ ацетил саліцилова кислота спостерігалися наступні побічні ефекти:

З боку вегетативної нервової системи: непритомність, прискорене серцебиття.

Загальні: астенія, жар.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність.

З боку центральної й периферичної нервової системи: судоми нижніх кінцівок, гіпестезія, невралгія, парестезія, вертиго.

З боку травної системи: затримка випорожнення, блювання.

Порушення серцебиття, серцевого ритму: мерехтіння передсердь.

Порушення функції печінки і жовчовивідних шляхів: підвищення рівня ферментів печінки.

Метаболізм і порушення обміну речовин: подагра, гиперурикемія, підвищення рівня небілкового азоту.

З боку кістково-м’язової системи: артрит, артроз.

З боку системи крові: шлунково-кишкова геморагія, гематома, зменшення рівня тромбоцитів, анемія.

Психіатричні розлади: занепокоєння, безсоння.

З боку респіраторної системи: пневмонія, синусит.

З боку шкірних покривів: екзема, виразка шкіри.

З боку сечовидільної   системи: цистит.

З боку органів зору: катаракта, кон’юнктивіт.

Найчастіше спостерігаються кровотечі в перший місяць лікування.

Кровотечі: деякі випадки летального результату (особливо при внутрішньо черепних, шлунково-кишкових, за очеревинних кровотечах), серйозні дерматологічні кровотечі (пурпура), кістково-м’язові кровотечі (гемартроз, гематома), внутрішньо очні кровотечі (кон’юнктивальні, сітківки ока),   носова кровотеча, кровотечі дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), гематурія. Крім цього у хворих, які застосовують клопідогрель разом із ацетил саліциловою кислотою або клопідогрель разом з ацетисаліциловою кислотою й гепарином, можливі крововиливи.

Гематологічні порушення:   дуже рідко тромбоцит опенічна тромбогемолітична пурпура (ТТП), гостра тромбоцит опенія (рівень тромбоцитів ? 30 х 109/л), агранулоцит оз, анемія і а пластична анемія/панцитопенія.

З боку сечовидільної   системи: гломерулопатія, зміна рівня креатині ну.

З боку гепато-біліарної системи: в окремих випадках виявлення порушень функції печінки, гепатит.

Алергічні реакції: реакції підвищеної чутливості (плямистий або еритематозний висип, кропив’янка, мультиформна еритема і/або свербіж). В окремих випадках розвивається бронхоспазм, ангіо невротичний набряк, анафілактичні реакції, жар, артралгія, артрит.

З боку центральної і периферичної нервової системи: збентеження, галюцинації, смакові розлади.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до компонентів препарату.

- Гостра печінкова недостатність.

- Гостра кровотеча (пептична виразка, внутрішньо черепний крововилив).

- Період вагітності і годування груддю.

- Вік до 18 років.

Передозування.

При разовому прийомі внутрішньо клопідогрелю дозою 600 мг (кількість, еквівалентна 8 таблеткам) здоровими добровольцями, побічні ефекти не відмічені. Час кровотечі був подовжений у 1,7 раз, що відповідає величині, зареєстрованій після прийому терапевтичної дози 75 мг/добу.

Антидот проти фармакологічної активності клопідогрелю відсутній. При необхідності корегування часу кровотечі рекомендується трансфузія тромбоцитів, що може нейтралізувати ефект клопідогрелю.

Особливості застосування.

Враховуючи ризик виникнення кровотеч і небажаних геморагічних ускладнень, за наявності симптомів підвищеної кровоточивості рекомендується лабораторний контроль системи гомеостазу. Як і у разі призначення   інших антитромбоцитарних агентів, хворим із підвищеним ризиком кровотечі після перенесеної хірургічної операції, травм, і котрі застосовують ацетил саліцилову кислоту, не стероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ),   гепарин, інгібітори глікопротеїну типу IIb/IIIa або тромболітики, клопідогрель призначають з особливою обережністю. Протягом 1-го тижня терапії і/або після оперативного втручання за хворими слід спостерігати через можливість виникнення різних   кровотеч, у тому числі і внутрішніх.

При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія не бажана) курс лікування клопідогрелем рекомендується припинити за 7 днів до операції. Препарат необхідно з обережністю призначати при ризику розвитку кровотеч (особливо шлунково-кишкових і внутрішньо очних), порушенні функції нирок, печінки. Хворих необхідно попереджати про можливість виникнення кровотеч і про необхідність інформувати лікаря про всі випадки їх розвитку.

Після прийому клопідогрелю, а іноді після короткочасного застосування, в окремих випадках можливе виникнення тромбоцит опенічної тромбогемолітичної пурпури (ТТП). Даний симптом характеризується тромбоцит опенією, що розвивається, гемолітичною мікроангіопатичною анемією, порушеннями неврологічного характеру, нирковою дисфункцією і підвищенням температури, що вимагає негайного усунення.

Через відсутність будь-яких даних, у хворих із гострим інфарктом міокарда, унаслідок якого спостерігається підйом сегмента ST, прийом клопідогрелю протягом декількох днів після інфаркту не рекомендований. Крім цього, застосування клопідогрелю не рекомендоване також   хворими із гострим ішемічним інсультом (призначати не раніше 7 доби).

З обережністю призначають клопідогрель хворим із нирковою недостатністю, порушеннями функції печінки, при яких можливе виникнення геморагічного діатезу, оскільки досвід застосування препарату для таких пацієнтів обмежений.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Препарат не впливає на здатність керувати автотранспортними засобами й не знижує швидкість психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.  

Варфарин. Сумісне застосування Карум-сановель із варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може підсилювати інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. Призначення інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIa разом із клопідогрелем вимагає обережності.

Ацетил саліцилова кислота. Ацетил саліцилова кислота не змінює здатність клопідогрелю інгібувати АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. Не дивлячись на це, клопідогрель підсилює вплив ацетил саліцилової кислоти на колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів. Разом із цим, сумісний прийом клопідогрелю з ацетил саліциловою кислотою дозою 500 мг двічі на добу істотно не впливає на тривалість кровотечі, обумовленої прийомом клопідогрелю. Не виключена ймовірність фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелем і ацетил саліциловою кислотою при сумісному прийомі, що значною мірою підвищує ризик виникнення кровотеч. У зв’язку з цим,   при сумісному застосуванні слід дотримуватися особливої обережності.

Гепарин. Згідно з клінічними дослідженнями, проведеними на здорових добровольцях, при сумісному застосуванні клопідогрель не змінює ні загальної потреби у гепарині, ні дії гепарину на згортання крові. Одночасне застосування гепарину не змінює інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Не виключена ймовірність фармакодинамічної взаємодії між клопідогрелем і гепарином при сумісному застосуванні, що значною мірою підвищує ризик виникнення кровотеч. У зв’язку з цим,   при сумісному прийомі слід дотримуватися особливої обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека сумісного застосування клопідогрелю, рекомбінантного активатора тканинного плазміногена (rt-PA) і гепарину була досліджена у хворих, що недавно перенесли інфаркт міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічна такій, що спостерігається у разі сумісного застосування rt-PA, гепарину з ацетил саліциловою кислотою. Безпека сумісного застосування клопідогрелю з іншими тромболітичними засобами   ще не встановлена. У зв’язку з цим, одночасне застосування цих препаратів вимагає обережності.

НПЗЗ. За даними клінічного випробування, проведеного на здорових добровольцях, одночасний прийом клопідогрелю й напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Через відсутність будь-яких досліджень у цій області відносно інших НПЗЗ, ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч при одночасному прийомі для всіх НПЗЗ до кінця не з’ясований. Таким чином, одночасний прийом клопідогрелю й інших НПЗЗ слід проводити з особливою обережністю.

Інші види взаємодій. Не відмічено клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом і ніфедипіном. Крім цього, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметедином і/або естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінюються при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не змінювали показники абсорбції клопідогрелю. У ході досліджень, проведених на мікро сомах печінки людини, виявлено, що метаболіт клопідогрелю (похідне карбоксил ової кислоти) здатний інгібувати активність цитохрому Р450 2С 9, що може спричинити підвищення плазмового рівня дифеніну, бутаміду, НПЗЗ та інших засобів, що метаболізуються цитохромом Р450 2С 9.

У ході досліджень хворих, які застосовують клопідогрель або ацетил саліцилову кислоту, виявлено безпеку застосування клопідогрелю разом із фенотоїном і тол бутамідом.

Пацієнти, залучені до клінічних випробувань клопідогрелю, застосовували різноманітне супутнє лікування, що включало діуретики, бета-блокатори, інгібітори АДФ, антагоністи кальцію, препарати, що знижують рівень холестерину, дилататори коронарних судин, антидіабетичні препарати (включаючи інсулін), проти епілептичні препарати, гормонально-замісну терапію, антагоністи GP IIb/IIIa без ознак клінічно значущих несприятливих взаємодій.

Умови   та   термін   зберігання.   Зберігати в сухому, захищеному від світла і недоступному   для   дітей місці   при температурі не вище 25 °С.

Термін придатності  – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістера в картонній коробці.

Виробник. «Сановель Іляч Санаі ве Тиджарет А. Ш.», Туреччина.

Адреса. Проспект Буюкдере, вулиця Деребою, діловий центр Загра, блок С, поверх 2, 34398, Maслaк, Стамбул, Туреччина.