ДилоксолВ аптеках Украины

• Международное название: Clopidogrel
• Фарм. группа: Антитромботические препараты
• ATС-код: B01AC04
• Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИЛОКСОЛ®
(DILOXOL®)

 

Склад:

 

Діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить 97,875 мг клопідогрелю бісульфату, що еквівалентно 75 мг клопідогрелю;

допоміжні речовини: гідроксипропіл целюлоза, маніт, целюлоза мікрокристалічна, макрогол 6000, олія рицинова гідрогенізована;

оболонка: барвник рожевого кольору (Opadry II 31K24280 pink) який містить лактози моногідрат, гідроксипропілметилцелюлозу, титану діоксид (Е 171), тріацетин, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби.

Код АТС В 01АС 04.

Клінічні характеристики.

Показання. Профілактика тромбоутворення у хворих з недавно перенесеним інфарктом міокарда, недавно перенесеним ішемічним інсультом або для профілактики судинних ішемічних захворювань.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату, тяжкі захворювання печінки, гострі кровотечі, наприклад, при пептичній виразці або внутрішньо черепному крововиливі.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі:

Лікування слід починати у термін від декілька днів до 35 днів після інфаркту міокарда та від 7 днів до 6 місяців після ішемічного інсульта.

Препарат слід приймати як одноразову дозу 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі. Для пацієнтів літнього віку або пацієнтів з захворюванням нирок корегування дози не потребне.

Діти та підлітки:

Безпека та ефективність для пацієнтів молодших 18 років не встановлена.

Побічні реакції.

Як і у випадку з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, після застосування клопідогрелю може спостерігатися кровотеча у будь-якій частині тіла. Ризик залежить від багатьох факторів, включаючи застосування у комбінації з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, та чутливість пацієнта.

> 10 %

Шлунково-кишковий тракт: в цілому, частота виникнення побічних ефектів (включаючи біль у животі, диспепсію, гастрит та запор) 27 %.

3 %-10 %

Серцево-судинна система: біль у ділянці грудини (8 %), набряки (4 %), артеріальна гіпертензія (4 %).

Центральна нервова система: головний біль (3-8 %), запаморочення (2-6 %), депресія (4 %), слабкість (3 %), генералізований біль (6 %).

Шкірні реакції: висип (4 %), свербіж (3 %).

Ендокринна система: гіперхолестеринемія (4 %).

Шлунково-кишковий тракт: біль у животі (2-6 %), диспепсія (2-5 %), діарея (2-5 %), нудота (3 %).

Сечостатева система: інфекція сечовивідних шляхів (3 %).

Гематологічна система: пурпура (5 %), носова кровотеча (3 %).

Печінка і жовчні шляхи: порушення показників функції печінки (<3 %); у 0,11 % пацієнтів клопідогрель було відмінено.

Скелетно-м'язова система: біль у суглобах (6 %), біль у спині (6 %).

Система дихання: задишка (5 %), риніт (4 %), бронхіт (4 %), кашель (3 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (9 %).

Інші: грипоподібний синдром (8 %).

<1 %

Агранулоцит оз, алергічні реакції, анафілактична реакція, ангіо невротичний набряк, а пластична анемія, білірубінемія, бронхоспазм, бульозний дерматит, стеатоз печінки, гарячка, гранулоцит опенія, гематурія, кровохаркання, гемоторакс, гепатит, гіпохромна анемія, внутрішньо черепний крововилив (0,4 %), ішемічний некроз, лейкопенія,   макулопапульозний висип, гіперменорея, нейтропенія (0,05 %), крововилив в око, крововилив в легені, пурпура, ретроперитонеальний крововилив, тромбоцит опенія, тромботична тромбоцит опенічна пурпура, кропив’янка.

Передозування.

Симптоми гострої токсичності включають блювання, ускладнене дихання, шлунково-кишкові кровотечі.

Після одноразового перорального застосування здоровими добровольцями 600 мг клопідогрелю (8 таблеток) про небажані ефекти не повідомлялося. Тривалість кровотечі збільшилася в 1,7 раза. Подібна побічна реакція зазвичай спостерігається при терапевтичній дозі 75 мг на добу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через відсутність достатніх та добре контрольованих досліджень клопідогрель не рекомендується застосовувати в період вагітності та годування груддю.

Особливості застосування.

Як і інші антитромботичні препарати, Дилоксол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч внаслідок травм, хірургічних втручань або інших патологічних станів. У випадку планових хірургічних втручань, якщо антиагрегантна дія не бажана, курс лікування   Дилоксолом   слід припинити за 7 днів   до операції.

Дилоксол подовжує тривалість кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч. Препарати, що можуть спричиняти такі ураження (ацетил саліцилова кислота і не стероїдні протизапальні засоби) слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають Дилоксол.  

Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з ураженнями, схильними до кровотеч, такими як виразка шлунка та дванадцяти палої кишки.

Пацієнтів слід попередити про те, що для зупинки кровотечі при застосуванні Дилоксолу може потребуватися більше часу, а також про те, що вони мають повідомляти лікарю про кожний випадок незвичної кровотечі. Пацієнти повинні інформувати лікаря та стоматолога про застосування Дилоксолу перед будь-яким плановим хірургічним втручанням або перед застосуванням будь-якого нового для пацієнта лікарського засобу.

Досвід застосування Дилоксолу у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки, у яких може виникнути геморагічний діатез, обмежений. Дилоксол слід застосовувати з обережністю у такої категорії пацієнтів.

Тромботична тромбоцит опенічна пурпура (ТТП); рідко повідомлялося про випадки ТТП після застосування Дилоксолу, іноді після нетривалого застосування (< 2 тижнів). ТТП є тяжким станом, який потребує негайного втручання. ТТП характеризується тромбоцит опенією, мікроангіопатичною гемолітичною анемією (у периферичному мазку спостерігаються шистоцити (фрагментовані червоні кров’яні тільця)), неврологічними порушеннями, дисфункцією нирок та гарячкою.

Досвід застосування у хворих з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Застосовувати клопідогрель у такої категорії пацієнтів слід з обережністю.

Клопідогрель слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Здатність впливати на швидкість реакції при   керуванні   авто транспортом або роботі з іншими механізмами  

Порушення здатності керувати автомобілем або психометричних проявів після застосування Дилоксолу не спостерігалося.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацетил саліцилова кислота. Ацетил саліцилова кислота не змінює АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, опосередковану Дилоксолом. Проте Дилоксол потенціює дію ацетил саліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Сумісне застосування 500 мг ацетил саліцилової кислоти 2 рази на добу впродовж 1 дня не викликало значного подовження тривалості кровотечі, спричиненої прийомом Дилоксолу. Не встановлено, чи є безпечним тривале супутнє застосування ацетил саліцилової кислоти та Дилоксолу.

Гепарин. У ході клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, Дилоксол не змінював ні загальної потреби в гепарині, ні впливу гепарину на згортання крові. Супутнє застосування Дилоксолу та гепарину не впливало на інгібування агрегації тромбоцитів, спричиненої Дилоксолом. Проте безпека застосування цієї комбінації препаратів не встановлена, тому потрібно бути обережними при їх застосуванні.

Рекомбінантний людський тканинний активатор плазміногену (rt-PA). Безпека застосування Дилоксолу, rt-PA та гепарину оцінювалась на пацієнтах, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда. Частота виникнення клінічно значущої кровотечі була такою ж, як і частота кровотечі, що спостерігалася при комбінованому застосуванні ацетил саліцилової кислоти з  rt-PA та гепарином.

Варфарин. Безпека одночасного застосування варфарину з Дилоксолом не встановлена. Тому сумісне застосування цих двох препаратів вимагає обережності.

Не стероїдні протизапальні препарати. У ході клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, одночасне застосування Дилоксолу та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Тому через можливе підвищення ризику шлунково-кишкових кровотеч слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні не стероїдних протизапальних препаратів та Дилоксолу (див. „Застереження та запобіжні заходи”).

Інші види супутньої терапії. При одночасному застосуванні Дилоксолу з атенололом і ніфедипіном або з обома препаратами клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії виявлено не було. Супутнє застосування фенобарбіталу, циметидину або естрогену також не мало значного впливу на фармакодинамічну активність Дилоксолу. Одночасне застосування Дилоксолу не змінювало фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну. Антацидні засоби не впливали на ступінь абсорбції Дилоксолу.

Дослідження, проведені на мікро сомах печінки людини, показали, що Дилоксол інгібує активність одного з ізоензимів (CYP 2С 9) ензиму цитохрому Р450 (2С 9). Це може призвести до підвищення рівнів в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн та тол бутамід,   що метаболізуються за допомогою CYP 2С 9.

Відсутні свідчення про клінічно значущі небажані взаємодії через супутнє застосування діуретиків, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів кальцієвих каналів, препаратів, що знижують рівень холестерину в крові, коронарних вазодилататорів, антидіабетичних препаратів, проти епілептичних засобів, засобів гормонозамісної терапії.

Слід уникати одночасного застосування Дилоксолу з рослинними препаратами, такими як часник, гінкго білоба, женьшень, імбир, anacyclus pyrethum, aesculus hippocastanum, зелений чай, uncaria tomentosa, angelica archangelica, oenethera biennis, trifolium pretense, що мають антитромботичну активність.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель є оригінальним та потужнім інгібітором агрегації тромбоцитів. Він селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором на поверхні тромбоциту з наступною АДФ-опосередкованою активацією комплексу GPIIb/IIIa, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Ця дія відбувається за рахунок біо трансформації клопідогрелю. Однак активний метаболіт, що відповідає за активність препарату, виділено не було. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, блокуючи підвищення активності тромбоцитів звільненим АДФ. Клопідогрель не інгібує активність фосфодіестерази.

Клопідогрель діє шляхом необоротної зміни рецептора АДФ на тромбоциті. Отже, тромбоцити, на які подіяв клопідогрель, залишаються ушкодженими протягом усього періоду їхнього життя, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів (приблизно 7 днів).

Статистично значуще та залежне від дози інгібування агрегації тромбоцитів може спостерігатися через 2 год після прийому одноразової пероральної дози клопідогрелю. Багаторазові дози (клопідогрелю бісульфату) по 75 мг на добу суттєво пригнічують   агрегацію тромбоцитів, спровоковану АДФ, вже на перший день.   Таке інгібування прогресивно збільшується та досягає рівноважного стану через 3-7 днів. При рівноважному стані середній рівень пригнічення агрегації тромбоцитів, що спостерігається при дозі 75 мг на добу, становить 40–60 %. Після припинення лікування агрегація тромбоцитів та тривалість кровотечі повертаються до базових показників, зазвичай це відбувається приблизно через 7 днів.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому багаторазових доз по 75 мг на добу клопідогрель (основа) швидко абсорбується. На основі визначення екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею його абсорбція становить щонайменше 50 %.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт - похідне тіолу - утворюється шляхом окиснення клопідогрелю до 2-оксо-клопідогрелю з наступним гідролізом. Етап окиснювання регулюється, насамперед, ізоферментами цитохрому Р450 2В 6 та 3А 4, а також 1А 1, 1А 2 і 2С 19. Активний тіоловий метаболіт,   який був виділений in vitro,   швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється.

Фармакокінетика основного циркулюючого метаболіту є лінійною (концентрація в плазмі підвищується пропорційно дозі) в межах доз 50-150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель значною мірою метаболізується в печінці. Його основний метаболіт – похідне карбоксильної кислоти – також не впливає на агрегацію тромбоцитів. Він становить приблизно 85 % сполук, споріднених до основної речовини, що циркулюють у плазмі. Максимальна концентрація цього метаболіту в плазмі досягається приблизно через 1 год після прийому препарату.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт оборотно зв'язуються з білками людської плазми in vitro (98 та 94 % відповідно). Було продемонстровано, що цей зв'язок не насичується in vitro до високої концентрації.

Приблизно 50 % препарату виділяється з сечею та приблизно 46 % - з калом. Період напів виведення   головного циркулюючого метаболіту становить 8 год після разового та багаторазового прийомів.

Концентрації основного метаболіту в плазмі крові значно вищі у пацієнтів літнього віку (понад 75 років) у порівнянні зі здоровими молодшими добровольцями. Проте такі вищі рівні у плазмі не асоціювалися з різницею в агрегації тромбоцитів і тривалості кровотечі.    

Після прийому багаторазових доз клопідогрелю по 75 мг на добу (клопідогрелю бісульфат) рівні основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові були нижчі у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатині ну – 5-15 мл/хв) у порівнянні з пацієнтами, які мали захворювання нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну – 30-60 мл/хв), або здоровими людьми. Хоча пригнічу вальна дія на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів була нижчою (25 %), ніж та, що спостерігалася у здорових добровольців, подовження тривалості кровотеч було таким самим, як і у здорових осіб, котрі застосовували по 75 мг клопідогрелю на добу.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболокою.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Блістери по 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 1 або 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник.  

Білім Фармасьютікалз А. С./Bilim Pharmaceuticals A.S. 34398 Маслак, Стамбул, Туреччина / 34398  Maslak, Istanbul, Turkey.

Виробники:

Білім Фармасьютікалз А. С. / Bilim Pharmaceuticals А.S.

GOSB 41490 Гебзе, Кокаелі, Туреччина / GOSB 41490 Gebze, Kokaeli, Turkey

Білім Фармасьютікалз А. С. / Bilim Pharmaceuticals A.S.

34398 Маслак, Стамбул, Туреччина / 34398 Maslak, Istanbul, Turkey