РебетолВ аптеках Украины

• Международное название: Ribavirin
• Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
• ATС-код: J05AB04
• Условие продажи: по рецепту

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Синтетический аналог нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни рибавирин, ни его внутриклеточные нуклеозидные метаболиты в физиологических концентрациях не вызывают ингибирования ферментов, специфических для вируса гепатита С, или угнетения репликации вируса гепатита С. Монотерапия рибавирином не приводила к элиминации вируса (РНК вируса гепатита С в сыворотке крови) или к улучшению гистологических характеристик печени через 6–12 мес применения препарата и через 6 мес дальнейших наблюдений. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b оказывает эффект на вирус гепатита С, не известен.
Фармакокинетика. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 ч. Быстро распределяется в организме. Фаза выведения продолжительная. Значения полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Степень всасывания высокая, только около 10% меченной дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 65%, что обусловлено, по-видимому, пресистемным метаболизмом при первичном прохождении через печень. Существует линейная зависимость между дозой и показателем AUC при однократном приеме рибавирина в дозах 200–1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Транспорт рибавирина вне плазмы крови детально изучен для эритроцитов; установлено, что в основном он осуществляется при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es, присутствующего практически во всех типах клеток. Этим может быть обусловлен большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма крови — приблизительно 60:1, излишек рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, которые изолированы в эритроцитах.
Метаболизм рибавирина осуществляется 2 путями: обратным фосфорилированием и расщепляющими превращениями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. При повторных приемах рибавирин накапливается в плазме крови в значительных количествах; соотношение показателя биодоступности AUC12 ч при повторном и однократном приеме равняется 6. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась до конца 4-й недели и устанавливалась на уровне приблизительно 2200 мг/мл. После прекращения приема период полувыведения рибавирина составлял приблизительно 298 ч, что может свидетельствовать о его медленной элиминации из организма, за исключением плазмы крови.
Биодоступность однократной перорально принятой дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC и максимальной концентрации в сыворотке крови повышаются на 70%). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет медленного транспорта или изменения значения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования не известна. В основном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин во время еды.
Популяционные фармакокинетические исследования рибавирина были проведены на образцах сыворотки крови, которые были получены на 12-й; 24-й и 48-й неделе лечения комбинированной терапией (рибавирин с пегинтерфероном альфа-2b). Основанные на фармакокинетическом моделировании, рекомендуемые дозы рибавирина 800/1000/1200 мг/сут соответственно массе тела ?65/65–85/85 кг (в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b 1,5 мкг/кг) были приблизительно на 6,3% эффективнее по сравнению с фиксированной дозой 800 мг/сут. Кроме того, повышение эффективности было более выражено (+7,4%) у пациентов с HCV генотипом 1, чем у пациентов с HCV генотипом не-1 (3,8%).
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC и максимальной концентрации повышаются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина 90 мл/мин), что обусловлено прежде всего снижением истинного клиренса препарата у таких больных. Концентрация рибавирина при проведении гемодиализа существенно не изменяется. Фармакокинетика рибавирина при однократном приеме у больных с печеночной недостаточностью любой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у практически здоровых лиц.
У больных старше 65 лет не отмечали значительного изменения фармакокинетики рибавирина при приеме внутрь в зависимости от возраста.
Фармакокинетика Ребетола при приеме внутрь у детей в возрасте 5–16 лет с хроническим гепатитом С подобна таковой у взрослых.

Показания

лечение хронического гепатита С только в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b (взрослые в возрасте ?18 лет) или с интерфероном альфа-2b (взрослые, подростки и дети в возрасте ?3 лет) при наличии компенсированного заболевания печени.
Пациенты, которые раньше не получали лечения альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b при наличии повышенного уровня АлАТ и HVC-РНК в сыворотке крови.
Дети в возрасте старше 3 лет: в комбинации с интерфероном альфа-2b при наличии HVC-РНК в сыворотке крови.
Пациентам при неэффективном предыдущем лечении альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, которые получали монотерапию альфа-интерфероном с положительным эффектом (с нормализацией АлАТ в конце лечения), но с дальнейшим рецидивом.
Пациенты, инфицированные ВИЧ, с клинически стабильным течением.
В комбинации с пегинтерфероном-2b (Пегинтрон) для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С.

Применение

терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения больных гепатитом С.
Ребетол не должен применяться как единственное терапевтическое средство лечения, так как рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С.
Ребетол принимают внутрь одновременно с пищей ежедневно в 2 приема (утром и вечером).
Доза Ребетола зависит от массы тела пациента (табл. 1 и 2).
Ребетол может быть применен в комбинации как с пегинтерфероном альфа-2b, так и с интерфероном альфа-2b. Выбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации. Применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.
Таблица 1

Дозы Ребетола (в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b)
Масса тела пациента, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул по 200 мг, n
?65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65–85	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
86–105	1200	6 (3 утром, 3 вечером)
105	1400	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Генотип 1: пациентам, у которых достигнут вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию нужно продолжать в течение последующих 9 мес (в целом 48 недель).
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, хуже поддаются лечению; тем не менее по немногочисленным данным клинических исследований (n=66) выявлена схожесть при лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С. Длительность лечения составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе отрицательного прогноза (пациенты, которые не показали раннего вирусологического ответа) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии пегинтроном/рибавирином. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые показали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение). Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (48 нед). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Применение Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b р-ром для инъекций.
Таблица 2

Дозы Ребетола (в комбинации с интерфероном альфа-2b, р-ром для инъекций)
Масса тела пациента, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул по 200 мг, n
?75	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
75	1200	6 (3 утром, 3 вечером)

Продолжительность лечения
На основе опыта клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет как минимум 6 мес. Во время проведения клинических исследований пациенты получали терапию в течение года и у больных, у которых не был достигнут вирусологический ответ после 6 мес терапии (HCV-РНК ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (HCV-РНК ниже уровня определения через 6 мес после окончания курса терапии) была очень низкой.
Генотип 1: лечение продолжают на протяжении следующих 6 мес (в целом 1 год) у тех больных, у которых в конце первых 6 мес лечения произошла элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови.
Генотипы не-1: решение о продолжении терапии до 1 года у пациентов с отрицательным HCV-РНК после 6 мес лечения должно основываться на других прогностических факторах (например возраст пациента 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Дети в возрасте от 3 лет и подростки (пациентам, масса тела которых ?25 кг или те, которые не могут проглотить капсулу, назначают Ребетол в виде сиропа).
Доза Ребетола также зависит от массы тела пациента (табл. 3). Ребетол принимают внутрь во время еды ежедневно в 2 приема (утром и вечером). В этой возрастной группе Ребетол применяется в дозе 15 мг/кг/сут в комбинации с интерфероном альфа-2b (в дозе 3 млн МО/м2 3 раза в неделю).
Таблица 3

Дозы Ребетола для детей, рассчитанные в зависимости от массы тела
Масса тела пациента, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул по 200 мг, n
25–36	400	2 (1 утром, 1 вечером)
37–49	600	3 (1 утром, 2 вечером)
50–65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65	Соответствует дозированию для взрослых

Продолжительность лечения детей и подростков
Генотип 1: рекомендованная продолжительность лечения составляет 1 год. Пациенты, у которых не получен вирусологический ответ* на 12-й неделе лечения, едва ли будут иметь в дальнейшем стойкий вирусологический ответ (отрицательный прогностический уровень 96%). Больным, у которых не получен вирусологический ответ на 12-й неделе, лечение необходимо отменить.
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
*Вирусологический ответ определяется как отсутствие HCV-РНК в крови на 12-й неделе лечения.
Модификация дозы для всех пациентов (табл. 4).
При возникновении серьезных побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей во время терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, необходимо скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения побочных явлений. Если переносимость препаратов не улучшится после коррекции дозы, применение данных лекарственных средств может быть прекращено. На опыте клинических исследований была разработана схема модификации дозирования для комбинированной терапии. Нет данных о том, что переход на другой альфа-интерферон улучшит переносимость терапии.
Таблица 4

Рекомендации относительно коррекции дозы
Лабораторные показатели	Снижение дозы только Ребетола для взрослых до 600 мг/сут*, для детей — до 7,5 мг/кг, если	Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b (для взрослых) или интерферона альфа-2b (для взрослых и детей) до половины терапевтической дозы, если	Прекращение комбинированной терапии, если
Уровень гемоглобина	?10 г/дл	–	?8,5 г/дл
Взрослые: содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе, при стабильном течении Дети: не касается (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ)	Содержание гемоглобина снизилось на ?2 г/дл на протяжении любых 4 нед во время лечения (постоянное применение сниженной дозы)		?12 г/дл через 4 нед после снижения дозы
Количество лейкоцитов	–	?1,5•109/л	?1,0•109/л
Количество нейтрофилов	–	?0,75•109/л	?0,5•109/л
Количество тромбоцитов	–	?50•109/л (взрослые) ?80•109/л (дети)	25•109/л (взрослые) ?50•109/л (дети)
Уровень прямого билирубина	–	–	2,5 • ВГН**
Уровень непрямого билирубина	5 мг/дл	–	4 мг/дл (взрослые) 5 мг/дл (дети) (в течение 4 нед)
Уровень креатинина	–	–	2,0 мг/дл
АлАТ/АсАТ	–	–	2 • значение начального уровня и 10 • ВГН**

*Пациентам, которым снизили дозу Ребетола до 600мг/сут, необходимо принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**ВГН — верхняя граница нормы.

Противопоказания

гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата;
тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются, как минимум, на протяжении 6 мес до начала лечения;
период беременности и кормления грудью; терапию не следует начинать до тех пор, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность;
гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия);
тяжелые, изнурительные заболевания, в том числе у пациентов с ХПН или с клиренсом креатинина ?50 мл/мин;
тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом нарушении, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства;
аутоиммунный гепатит или другие аутоимуные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Побочные эффекты

безопасность препарата в составе комбинированной терапии была исследована на основе данных 3 клинических исследований.
При лечении рекомендуемыми дозами Ребетола и пегинтерферона альфа-2b с частотой 5–10% сообщалось о таких побочных явлениях: потливость, боль в груди, боль в правом верхнем квадранте живота, парестезия, гипотиреоидизм, запор, диспепсия, тахикардия, ажитация, нервозность, менорагия, менструальные нарушения, непродуктивный кашель, ринит, нарушение вкуса, помутнение зрения.
С частотой 2–5% отмечали следующие побочные явления: боль в месте инъекции, гиперемия, гипотензия, нарушение слезоотделения, эритема, недомогание, повышение АД, синкопе, спутанность сознания, гиперестезия, гипестезия, снижение либидо, тремор, головокружение, гипертиреоидизм, флатуленция, кровоточивость десен, глоссит, диарея, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, тромбоцитопения, агрессивное поведение, сонливость, herpes simplex, грибковая инфекция, аменорея, простатит, средний отит, бронхит, заложенность носа, респираторные нарушения, ринорея, синусит, экзема, нарушение структуры волос, реакции фоточувствительности, кожная сыпь эритематозного, макулопапуллезного характера, мигрень, конъюнктивит и лимфаденопатия.
Снижение концентрации гемоглобина до 4 г/дл выявляли у 30% пациентов, которые лечились Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37% пациентов, принимавших Ребетол и интерферон альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ?10 г/дл отмечали у 14% взрослых пациентов и у 7% детей, получавших Ребетол во время клинических испытаний в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (только взрослые) или с интерфероном альфа-2b (взрослые и дети).
Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были легкой степени (1–2-я степень по ВОЗ), несколько случаев более тяжелой нейтропении выявляли у пациентов, которые лечились Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b (3-я степень — у 21% и 4-я степень по ВОЗ — у 7%).
Тяжелые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства, выявляли у некоторых пациентов во время комбинированной терапии Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Среди детей и подростков суицидальные мысли или попытки самоубийства случались чаще, чем среди взрослых (2,4% по сравнению с 1%) на протяжении лечения и 6-месячного периода дальнейшего наблюдения после лечения. Как и у взрослых, так и у детей отмечали и другие побочные явления (например депрессию, эмоциональную лабильность, сонливость). С применением альфа-интерферонов связывают возникновение и других побочных эффектов со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушение ментального цикла.
С использованием Ребетола и интерферона альфа-2b редко связывали возникновение панкреатита, очень редко — апластической анемии.
Мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b.
Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с повышенным гемолизом, отмечали у нескольких пациентов во время клинических испытаний с применением Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (нормализация данных показателей произошла в течение 4 нед после окончания терапии). У незначительного количества пациентов при выявлении повышения уровня мочевой кислоты, развилась клиника подагры, что не требовало модификации дозы или прекращения лечения.
Профиль побочных реакций у детей в основном похож с таковыми у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста: задержка в прибавке роста и массы тела; чаще, чем у взрослых возникали побочные эффекты со стороны ЦНС; боль в месте инъекции, лихорадка, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей отмечали астению, повышение аппетита, нарушение поведения и внимания, нарушение сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отеки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубную боль, зубной абсцесс, менструальные нарушения, тестикулярная боль, акне, изменение ногтей, изменение кожи (трофики, окраски), нарушение зрения.
Коррекция дозы требовалась 30% пациентов детского возраста, в основном в связи с развитием анемии и нейтропении.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 недели, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным. Уровень CD4+ клеток воcстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-инфекции в течение лечения и периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток ?200/мкл.
У сочетанно инфицированных пациентов, которые применяли Ребетол в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b во время проведения клинических исследований отмечали следующие побочные явления: нейтропения (26%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня ?-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), риниты (5%), повышение уровня амилазы в крови (6%), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитические гепатиты (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).
Лабораторные показатели пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С: гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которую часто отмечают у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев могла быть скорректирована путем подбора оптимальной дозы, и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения.
Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,5•109/л отмечали у 4% пациентов, снижение уровня тромбоцитов ниже 50•109/л — у 4% пациентов, анемия (гемоглобин ?94 г/л) — у 12% пациентов, которые принимали Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (см. также инструкцию по медицинскому применению антиретровирусных средств относительно побочных реакций).

Особые указания

по данным клинических исследований применение рибавирина как монотерапии не является эффективным, поэтому Ребетол не должен применяться как единственное терапевтическое средство лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b р-ром для инъекций. Различия в дозировании, пути введения и побочных эффектах существуют для разных торговых марок интерферонов. Поэтому в комбинации с Ребетолом необходимо применять пегинтерферон альфа-2b (Пегинтрон) или интерферон альфа-2b (Интрон А, р-р для инъекций).
Нет опыта применения Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b среди пациентов, которые имели рецидив после терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b.
Следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения при решении вопроса о необходимости биопсии печени до начала терапии.
Гемолиз/анемия. Снижение уровня гемоглобина ?10 г/дл наблюдалось у 14% пациентов, которые получали Ребетол в комбинации с р-ром интерферона альфа-2b во время клинических испытаний. Хотя Ребетол не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом Ребетола, может вызвать прогрессирование сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия Ребетолом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b должна назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценить состояние сердечно-сосудистой системы до начала лечения и на протяжении терапии. В случае выявления каких-либо признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена.
Вследствие гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательно наблюдать предрасположенных к этому заболеванию пациентов.
Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца до начала и во время лечения рекомендуется проводить контроль ЭКГ. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но иногда может потребоваться прекращение терапии. Нет данных относительно применения комбинированной терапии у детей и подростков с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.
Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или с р-ром интерферона альфа-2b следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не является основанием для прекращения лечения.
Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификации дозы Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или р-ром интерферона альфа-2b не требуется. Гепатотоксичность, в том числе фатальная, наблюдалась редко при применении интерферона альфа-2b. Все пациенты, на протяжении лечения которых появились признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию необходимо прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Ребетол в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном заболевании печени.
Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек, фармакокинетика рибавирина нарушается. Поэтому рекомендовано контролировать функцию почек у всех пациентов до начала терапии Ребетолом. Пациентам с клиренсом креатинина ?50 мл/мин назначение Ребетола противопоказано (см. табл. 2).
Применение для лечения больных в возрасте до 18 лет. Ребетол может применяться в комбинации с интерфероном альфа-2b у детей в возрасте старше 3 лет. Решение о начале комбинированной терапии следует принимать в каждом конкретном случае, учитывая как признаки прогрессирования болезни (активность воспалительного процесса в печени и фиброз), так и прогностические факторы развития вирусологического ответа, HCV-генотип и вирусную нагрузку. При прогнозировании ожидаемой пользы от лечения следует опираться на данные относительно безопасности, полученные в клинических исследованиях при участии детей. Безопасность и эффективность применения Ребетола в комбинации с пегилированным или другими видами интерферона (например не альфа-2b) для этой категории больных не оценивалось.
Применение для лечения больных пожилого возраста (?65 лет). Выраженной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у пациентов младших возрастных групп, рекомендовано оценивать функцию почек до начала терапии Ребетолом.
Психические нарушения и ЦНС. Если решено, что комбинированная терапия Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестичними данными о тяжелом психическом нарушении, ее необходимо начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического наблюдения психического состояния пациента. Применение рибавирина для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестичними данными о тяжелом психиатрическом нарушении противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При развитии тяжелых нейропсихических расстройств, особенно депрессии, применение Ребетола в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходимо прервать.
При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе клиники депрессии, больного рекомендуется постоянно наблюдать на протяжении лечения и в период дальнейшего наблюдения, учитывая потенциальную серьезность подобных побочных эффектов. При сохранении или росте симптомов или при появлении суицидальных мыслей или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов, получающих терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии необходимо также учитывать особенности взаимодействия каждого из препаратов, входящих в состав комбинации.
У коинфицированных больных с циррозом печени, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может возрастать риск возникновения печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает степень такого риска у данной категории больных.
Дентальные и периодонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Cухость во рту также может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.
Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и далее по необходимости) рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (содержание электролитов, сывороточного креатинина, печеночных проб, уровня мочевой кислоты), исследование функции щитовидной железы. До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей гемограммы:
гемоглобин взрослые: ?120 г/л у женщин и ?130 г/л у мужчин;
дети: ?110 г/л у девочек и ?120 г/л у мальчиков;
тромбоциты ?100•109/л;
нейтрофилы ?1,5•109/л;
уровень ТТГ в пределах нормы.
Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины — половые партнерши мужчин, получающие лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и в течение 6 мес после его окончания проводить тесты на беременность.
Дополнительные специальные наблюдения за детьми и подростками
Рост и развитие. Была выявлена линейная задержка роста и задержка увеличения массы тела у некоторых детей, получающих лечение на протяжении года. В связи с этим рекомендуется наблюдать за физическим развитием детей во время терапии и на протяжении 6 мес после окончания лечения. Катамнестических данных о влиянии терапии на физическое и половое развитие нет.
Контроль функции щитовидной железы. Приблизительно у 12% детей, которые получали терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b, наблюдалось повышение уровня ТТГ, у 4% детей определялось транзиторное снижение ТТГ. До начала терапии интерфероном альфа-2b необходимо определять уровень ТТГ. Любые выявленные отклонения функции щитовидной железы должны быть скорректированы традиционной терапией. Если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы посредством применения медикаментозной терапии, можно начинать лечение интерфероном альфа-2b. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить функцию щитовидной железы и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 мес (например определять уровень ТТГ).
Применение для лечения пациентов с редкими наследственными нарушениями. Каждая капсула Ребетола содержит 40 мг лактозы. Не следует применять Ребетол пациентам с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозогалактозной мальабсорбции.
Эмбриотоксическое и тератогенное действие. В исследованиях на животных рибавирин проявлял значительную эмбриотоксичность и/или тератогенное действие в дозах значительно ниже, чем рекомендованные для клинического применения (1:10, 1:20). Были зарегистрированы мальформация черепа, неба, глаз, челюсти, конечностей, скелета и ЖКТ. Количество случаев и тяжесть тератогенного влияния усиливалась при повышении дозы препарата.
Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях на животных рибавирин приводил к изменениям в составе спермы в дозах ниже рекомендованных для клинического применения. Неизвестно, может ли рибавирин, накапливающийся в сперме, оказать тератогенное или генотоксическое действие на человеческий эмбрион/плод.
Период беременности и кормления грудью. Ребетол нельзя назначать в период беременности. Терапию не следует начинать до тех пор, пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность.
Неизвестно, выделяется ли какой-либо компонент Ребетола или пегинтерферона альфа-2b/интерферона альфа-2b в молоко. В связи с вероятностью неблагоприятного воздействия на ребенка, кормление грудью следует прекратить до начала применения терапии.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и на протяжении 6 мес после лечения (период, который равняется 15 периодам полувыведения Ребетола); ежемесячно на протяжении всего этого периода следует проводить тесты для выявления беременности. Если беременность наступает во время лечения или на протяжении 6-месячного периода после его окончания, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного действия Ребетола.
Пациенты — мужчины и их половые партнерши. Следует придерживаться эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые получают Ребетол. Пациенты мужского пола и их партнерши детородного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и на протяжении 6–7 мес после окончания лечения. Ежемесячно на протяжении всего этого времени женщины половые партнерши пациентов, получающих терапию Ребетолом должны проводить тесты на беременность.
Мужчины, получающие терапию Ребетолом, должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна.
Способность управлять транспортными средствами и работать со сложной техникой. Пациентам, у которых отмечается утомляемость, сонливость или дезориентация в период лечения препарата, следует отказаться от управления транспортными средствами или работы с потенциально опасными механизмами.

Взаимодействия

по результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крыс, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.
Не проводились исследования взаимодействия Ребетола с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b и антацидов.
Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. По данным фармакокинетического исследования при многократном применении не было выявлено признаков взаимодействия между Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC снизился на 14%. Вероятно, снижение биодоступности в этом исследовании было обусловленно задержкой транспорта Ребетола или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.
Аналоги нуклеозидов. Рибавирин in vitro угнетал фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этого до конца не известна. Однако этот факт дает основание предположить, что конкурентное применение Ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендовано тщательное мониторирование уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови больных, получающих лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови применение Ребетола сочетанно с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.
Применение нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактатацидоза, который вызван пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином или абакавиром).
У пациентов, инфицированных ВИЧ и получающих ВААРТ, повышается риск возникновения лактоацидоза. Поэтому необходимо с осторожностью применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.
Возможность взаимодействия с Ребетолом сохраняется на протяжении 2 мес (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения его применения (вследствие продолжительного периода полувыведения).
Данных о взаимодействии Ребетола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Передозировка

известный максимальный уровень передозировки Ребетола во время проведения клинических испытаний составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде р-ра для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн МЕ). Это количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных эффектов, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Условия хранения

при температуре 2–30 °С.