НеотакселВ аптеках Украины

• Международное название: Paclitaxel
• Фарм. группа: Алкалоиды растительного происхождения и другие препарат...
• ATС-код: L01CD01
• Условие продажи: по рецепту

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
НЕОТАКСЕЛ
(NEOTAXL)
Общая характеристика:
Международное название: Paclitaxel; [2aR [2a альфа, 4бет, 4абета, 6бета, 9альфа (альфаR * бетаS *), 11альфа, 12альфа, 12а альфа, 12bальфа]]-бета-(Бензоиламіно)-альфа-гідроксибензолпропанової кислоты 6,12b-бис (ацетилоксі)-12-(бензоілоксі)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-додекагідро-4,11-дигідроксі-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодека[3,4]бенз[1,2-b]оксет-9-іловийэфір;
основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор
1 мл раствора содержит 6,00 мг паклитаксела;
вспомогательные вещества: масло полиоксильна 35 касторовое, этанол, кислота лимонная.
Форма выпуска. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа. Препараты для лечения онкологических заболеваний. Цитостатические препараты. Код АТС L01C D01.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складаннямикро трубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая где полимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизациимикротрубочкових сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитакселиндукуе образование аномальных структур или "связь" микро трубочек течение клеточного цикла, а также множественных "звезд" с микро трубочек во время митоза.
Фармакокинетика. После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.
Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозах 135 мг / м2 и 175 мг / м2 в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения при терминальной фазы составляла 3,0-52,7годины, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л / ч / м2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела из организма при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и (или) связывания с тканями. Приинфузиях продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг / м2 до 175 мг / м2) максимальная концентрация Сmax и площадь под графиком "концентрация-время" AUC0-a увеличились, соответственно, на 75% и 81%.
Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения зафиксировано не было.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитакселузвьязуеться с белками плазмы. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазонуабо дифенилгидрамину не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% от введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном НЕ почечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится преимущественно желчью. Вероятно, что метаболизацияпаклитакселу происходит с участием изоферментов цитохрома Р450 После введенняпаклитакселу, замеченного радио активным изотопом, 26%, 2% и 6% радио активности были выведены с фекалиями в виде 6a-гидроксипаклитаксела, 3'-р-дигидроксипаклитакселу и 6a-3 '-р-гидроксипаклитаксела. Образование цихгидроксильованих метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Влияние нарушений функций почек и печени метаболизм паклитаксела при 3-часовых инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, потребовав гемодиализа и получал паклитаксел в дозе 135 мг / м2 путем 3-часовых вливаний, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.
Показания.
Рак яичника. Паклитаксел применяется как препарат первой линии для лечения рака яичника, а также в комбинации с цисплатином при распространенном форме рака яичника или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см. Паклитаксел применяется как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
Рак молочной железы. Паклитаксел применяется для лечения метастатического рака молочной железы, если стандартная терапия препаратамиантрациклинового ряда противопоказана или оказалась неэффективной.
НЕ мелкоклеточный рак легкого. Паклитаксел в комбинации с цисплатиномвикористовуеться для лечение не мелкоклеточного рака легкого в случае невозможности применения хирургических методов и (или) лучевой терапии.
Саркома Капоши у больных СПИДом.
Способ применения и дозы.
Рекомендуемые дозы для взрослых и пожилых людей
Первичное лечение рака яичника. Комбинированная схема: паклитаксел в дозе 135 мг / м2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью свыше 24 часов, после введения цисплатина в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами - 3 недели.
Вторичное лечение рака яичника и рака молочной железы. Паклитаксел в дозе 175 мг / м2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели.
Лечение не мелкоклеточного рака легкого. Комбинированная схема: паклитаксел в дозе 175 мг / м2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем введение цисплатина в дозе 80 мг / м2. Интервал между курсами - 3 недели.
Лечение саркомы Капоши. Паклитаксел в дозе 135 мг / м2, введение путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00. Интервал между курсами - 3 недели.
Последующие дозы паклитаксела должны корректироваться в зависимости от индивидуальной реакции пациентов. Повторные введения возможны только после увеличения числа нейтрофилов до уровня => 1,5 x 109 / л, а тромбоцитов - до уровня => 100 x 109 / л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 x 109 / лпротягом 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20%.
Все пациенты должны получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по следующей схеме:
Препарат
Доза
Время приема
Дексаметазон
20 мг перорально
12 и за 6:00 до введения паклитаксела
Дифенгидрамин или хлорфенирамин
50 мг внутривенно 10 мг внутривенно
за 30-60 минут до введения паклитаксела
Циметидин или ранитидин
300 мг внутривенно 50 мг внутривенно
за 30-60 минут до введения паклитаксела
Лечение детей
Еще не определено в каких дозах паклитаксел может вводиться детям.
Инструкции для медицинского персонала
При работе с Паклитаксел, как и с другими ЦИТО токсичными препаратами, необходима осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал, в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правила септики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все жтрапилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании розчинивпаклитакселу возможные одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.
Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, должны уничтожаться в соответствии с учреждений ленной процедурой утилизации отходов, которые содержат цитотоксические вещества.
Приготовление др фузионные растворов для внутривенного введения
Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Неотакселнеобхидно развести, соблюдая правила асептики. Концентрат разводится 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл. При комнатной температуре (около 25 ° C) и комнатном освещении разбавленные растворы физически и химически стабильными в течение 48 часов (включая время приготовления и введения). Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.
Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не дает возможность ликвидировать эту мутность. Растворы паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор <= 0,22 мкм. При введении через такую ??систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.
Чтобы минимизировать выщелачивания диетил гексилфталату (DEHP) с др фузийнихмишкив, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.
Побочное действие.
Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и отсутствии мелкоклеточный рак легкого существенно не отличаются.
Ниже приведены сведения о побочных эффектов, зафиксированных во время III фазы клинических исследований при монотерапии паклитакселом в дозе 175 мг / м2у виде 3-часовых инфузий больных раком яичника и рак молочной железы.
Побочные эффекты при комбинированной терапии паклитакселом и препаратами платины изучались при крупного рандомизированного исследования больных раком яичника (24-часовые инфузии, GOG-111), а также во время клинических испытаний врамках III фазы больных НЕ мелкоклеточный рак легкого (3-часовые инфузии). Профили безопасности при комбинированной терапии или длительных вливаниях (свыше 24 часа) и при монотерапии паклитакселом существенно не отличались, за исключением некоторых указанных ниже различий.
Пусть распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом было угнетения функции костного мозга. Тяжелая (но не фебрильная) нейтропения (<0,5 x 109 / л) наблюдалась у 28% пациентов. Только у 1% больных продолжительность тяжелой нейтропении превышала 7 суток.
У 24% пациентов были отмечены инфекционные эпизоды. Во время клинических исследований в рамках фазы III были зафиксированы два случая фатальных инфекций при применении паклитаксела в рекомендуемых дозах и при рекомендуемых схем введения.
Тромбоцитопения наблюдалась у 11% больных. У 3% пациентов во время лечения было отмечено менее однократное снижение количества тромбоцитов до уровня <50 x 109 / л.
Анемия наблюдалась у 64% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <5ммоль / л) - у 6% больных. Частота эпизодов и тяжесть анемии зависели от исходных уровней гемоглобина.
Не во время III фазы клинических испытаний был зафиксирован один случай острой миелоидной лейкемии и один случай МДС.
Миелосупрессия наблюдалась реже и была менее выраженной при 3-часовых вливаниях по сравнению с 24-часовыми. Комбинированная терапия паклитакселом и цисплатиномспричинювала более тяжелое угнетение функции костного мозга, чем примоно терапии паклитакселом в дозе 175 мг / м2 и продолжительности инфузий 3 часа, однако увеличение количества клинических осложнений при этом не наблюдалось.
Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными фатальными последствиями (к которым относятся гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангио невротичнийнабряк, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) были зафиксированы у двух пациентов (<1%). В 34пациентив (17%) наблюдались незначительные реакции, главным образом приливы и сыпь, которые не требовали терапевтического вмешательства и прекращения терапиипаклитакселом.
Гипотензия и брадикардия наблюдались у 22% и 5% пациентов, соответственно. В большинстве случаев изменения были незначительными и не требовали терапевтического вмешательства.
У 17% больных во время клинических испытаний были зафиксированы отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было четкой связи между застосуваннямпаклитакселу и изменениями ЭКГ, а сами изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение.
У одного пациента (<1%) во время терапии паклитакселом была отмечена гипертензия, а у двух пациентов (<1%) - тяжкие тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхних конечностей и тромбофлебит). Значительные нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы - гипотензия вследствие септического шока (1 пациент), кардиомиопатия (1 пациент) и тахикардия с лихорадкой (1 пациент) были отмечены менее чем у 1% больных. На начальных стадиях клинических испытаний, при экспериментах с различными дозами и схемами введения, у 2% пациентов были зафиксированы тяжелые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, возможно, связанные с паклитакселом (а симптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия збигеминиею, блокада, синкопы) . Эти явления частишеспостеригались у больных НЕ мелкоклеточный рак легкого.
Зафиксированы единичные случаи инфарктов миокарда. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась преимущественно у пациентов, ранее получавших другие виды химиотерапии, особенно антрациклины.
Периферическая нейропатия, которая проявлялась главным образом в парестезии, наблюдалась у 66% пациентов, однако тяжелый характер она имела лишь у 5% больных. У больных НЕ мелкоклеточный рак легкого тяжелая периферическая нейропатияспостеригалася несколько чаще (в 6%). Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введеньпаклитакселу. Она была причиной прекращения терапии паклитакселом в 3 случаях. Сенсорная симптоматика, конечно, ослаблялась или исчезала через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
Не во время указанных клинических исследований у пациентов также были зафиксированы большие эпилептические припадки (grand mal), энцефалопатия, моторнанейропатия с небольшой атрофией дистальной мускулатуры, нейропатия, которая привела к паралитической непроходимости кишечника, а также ортостатическая гипотензия. Также есть сообщения о повреждении зрительного нерва и расстройства зрения (мерцательная скотома), особенно после терапии паклитакселом в дозах, превышающих рекомендуемые. Обычно эти изменения были обратимыми.
Артралгия или миалгия наблюдалась примерно у 60% пациентов, а ихтяжки формы - у 13% больных.
Алопеция наблюдалась практически у всех пациентов.
Были зафиксированы преходящие незначительные изменения состояния ногтей и кожи. Есть единичные сообщения об аномальной реакции кожи на облучение после терапиипаклитакселом (эти данные были получены не во время указанных испытаний в рамках фазы III).
Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт была незначительной или посредственной. Тошнота и рвота, диарея и воспаление слизистых оболочек наблюдались соответственно в 43%, 28% и 18% пациентов. Во время других клинических исследований вне рамок фазы III также были зафиксированы обструкция и перфорация кишечника, тромбоз сосудов брыжейки, ишемический колит.
Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) ривниваспартатаминотрансфер азы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось, соответственно, в 5%, 4% и <1% пациентов. Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.
Местные реакции. В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может спричинитицелюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата. Специфические методы лечения реакций, зумовленихекстравазациею, пока неизвестны.
Зафиксированы случаи радиационного пневмонита у пациентов, которые параллельно проходили курс лучевой терапии.
К клинические данные по безопасности. Канцерогенный потенциал паклитаксела не исследовали. Однако, учитывая механизм его действия, вероятно, паклитаксел является канцерогенным и генотоксическим. Исследования in vitro и in vivo обнаружили мутагенное действие паклитаксела на млекопитающих.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно полиоксильнои касторового масла).
Беременность и лактация.
Нейтропения (исходное количество нейтрофилов <1500 / мм 3).
Передозировки.
Антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки можно ожидать угнетения функции костного мозга, периферических нейротоксических поражений и воспаления слизистых оболочек. Лечение симптоматическое.
Особенности применения.
Лечение паклитакселом должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.
Перед введением паклитаксела пациенты должны получать премедикациюкортикостероидамы, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить доцисплатину.
После премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (проявляющиеся в виде одышки и гипотензии и требуют терапевтического вмешательства, ангионевротический отека, генерализованной крапивницы) наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистамин опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентампаклитаксел не должен назначаться.
Угнетение костного мозга (что проявляется переважнонейтропениею) является главным дозолимитую чем фактором. Во время ликуванняпаклитакселом необходимо через короткие промежутки времени определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата допускаются только после увеличения количества нейтрофилов до уровня => 1,5 x 109 / л, а тромбоцитов - => 100 x 109 / л.
Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселомспостеригаються редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. Во всех других пациентов рекомендуется частоконтролю ваты главные показатели жизнедеятельности, особенно в первый час введения паклитаксела.
При вводе паклитаксела возможна гипотензия, гипертензия и брадикардия. Обычно они а симптоматические и не требуют лечения. Тяжелые нарушения работы сердечно-сосудистой системы чаще наблюдаются у больных НЕ дрибноклитиннийрак легкие, чем у больных раком молочной железы или яичника.
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при ликуваннипаклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела. У больных нане мелкоклеточный рак легкого частота тяжелых нейротоксических поражений при комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином выше, чем при моно терапиипаклитакселом.
Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Поскольку Паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие эффекты.
Беременность и лактация
Эксперименты на кроликах показали, что паклитаксел является эмбриотоксическими ифетотоксичним. Также паклитаксел снижает фертильность у крыс. Для человека соответствующих сведений нет, но вероятно, что паклитаксел, как и другие цитотоксические препараты, может вадити плода в случае применения в период беременности. Паклитаксел нельзя назначать в период беременности, а женщинам следует остерегаться оплодотворения в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если это все же произошло.
Неизвестно, выводится паклитаксел с материнским молоком. Поэтому во время лечения паклитакселом кормления грудью должно быть прекращено.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Поскольку Паклитаксел содержит алкоголь, он может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить в цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводится писляцисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитакселузнижуеться примерно на 20%.
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 иCYP3A4 цитохрома Р450 Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у людей есть CYP2C8-опосредованное перетворенняпаклитакселу в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, за исключением CYP2C8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Однако поскольку сведений относительно взаимодействия паклитаксела с другими субстратами, индукторами и ингибиторами CYP3A4 недостаточно, при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность.
Несовместимость
Полиоксильна касторовое масло, входящее в состав Паклитаксел может выщелачиваться диетил гексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата Следует пользоваться оборудованием, не содержит поливинилхлорида.
Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 ° Cу защищенном от света, недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
После вскрытия флакона концентрат для приготовления раствора для инфузийНеотаксел стабилен в течение 28 суток в случае хранения при температуре 25 ° C в незащищенном от света месте.
После разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы растворы для инфузий физически и химически стабильными в течение 48 часов в случае хранения при температуре 25 ° C. Их следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.
С микро биологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если др фузионные раствор не был использован сразу же, срок и условия его хранения должен следить пользователь.