НейтромаксВ аптеках Украины

  • Международное название: Filgrastim
  • Фарм. группа: Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.
  • ATС-код: L03AA02
  • Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

НЕЙТРОМАКС

 

(NEUTROMAX)

 

Склад:

 

діюча речовина: філграстим (filgrastim);

1 флакон з 1 мл розчину для ін’єкцій містить філграстиму 30 млн МО (300 мкг);

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), полісорбат 80, кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

 

Код АТХ L03A A02.

 

Фармакологічні властивості.

 

Фармакодинаміка.

Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається зі 175 амінокислот. Він продукується лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методами генної інженерії було введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – це глікопротеїн, який регулює дозрівання та вихід із кісткового мозку зрілих нейтрофілів.

Застосування Нейтромаксу спричиняє суттєве підвищення кількості нейтрофілів та незначного підвищення кількості моноцитів у периферичній крові протягом перших 24 годин після введення. Нейтрофіли, які утворюються у відповідь на Нейтромакс, характеризуються нормальними або підвищеними функціональними характеристиками, про що свідчить аналіз їх хемотаксису та фагоцитозу. Вплив Нейтромаксу на кількість нейтрофілів є дозозалежним.

Через 1-2 дні після припинення застосування Нейтромаксу кількість циркулюючих нейтрофілів знижується на 50 %, і через 1-7 днів відбувається відновлення їх нормального рівня.

Застосування Нейтромаксу суттєво знижує частоту, важкість та тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитостатичну хіміотерапію або мієлоаблативну терапію з наступною пересадкою кісткового мозку. Для пацієнтів, які отримували цитостатичну хіміотерапію або мієлоаблативну терапію в комбінації з Нейтромаксом, рідше виникала необхідність госпіталізації та застосування антибіотиків, а тривалість їх стаціонарного лікування була меншою порівняно з пацієнтами, які отримували лише цитостатичну хіміотерапію. Застосування Нейтромаксу дозволяє використовувати вищі кумулятивні дози хіміопрепаратів, що сприяє інтенсифікації хіміотерапії.

Застосування Нейтромаксу, як окреме, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемопоезу у периферичній крові. Ці аутологічні клітини-попередники гемопоезу у периферичній крові (КПГПК) можна забирати у хворого та вводити йому після лікування великими дозами цитостатиків – або в додаток до пересадки кісткового мозку, або замість неї. Введення аутологічних КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень та необхідність у переливанні тромбоцитарної маси.

У дітей та дорослих з важкою хронічною нейтропенією (важкою вродженою, періодичною та злоякісною нейтропенією) Нейтромакс стабільно підвищує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень та пов’язаних з ними явищ.

Фармакокінетика.

Зв’язок між дозою препарату, введеною підшкірно або внутрішньовенно, та його сироватковою концентрацією є лінійним. Після одноразового введення в дозі від 1,7 до 69 мкг/кг (нетривала внутрішньовенна інфузія протягом 30 хв) його максимальний вміст у сироватці крові визначається в діапазоні 5-1840 нг/мл. При підшкірному введенні рекомендованих доз препарату максимальна сироваткова концентрація досягає 118 нг/мл, а потім протягом 8-16 годин підтримується на рівні вище 10 нг/мл. Об’єм розподілу препарату в крові становить близько 150 мл/кг.

Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація філграстиму з організму відбувається за кінетикою 1-го порядку. Період напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу – приблизно 0,6 мл/хв/кг.

У хворих, які отримували до 28 днів безперервні інфузії філграстиму, після аутологічної пересадки кісткового мозку, не спостерігалось ознак кумуляції, період напіввиведення препарату також не змінювався.

 

Клінічні характеристики.

 

 

Показання.

 

Зменшення тривалості і тяжкості нейтропенії у пацієнтів (дорослих і дітей), які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);

зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку;

довготривале застосування дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з клінічно значимими інфекціями протягом попередніх 12 місяців та нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів <0,5х109/л з метою збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти інфекцій;

для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові;

лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ?1,0х109/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії неефективні.

 

Протипоказання.

 

Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-якого компонента препарату.

Нейтромакс не слід використовувати з метою підвищення переносимості збільшених доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище рекомендованих.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) із цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.

Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).

Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 

Ефективність та безпечність застосування філграстиму у ті ж дні, що й цитотоксичні хіміопрепарати, не досліджувалась. Однак, зважаючи на високу чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, застосування Нейтромаксу в інтервалі від 24 годин до введення цих препаратів і через 24 години після нього не рекомендується. Попередні дані, отримані від невеликої кількості хворих, які одночасно отримували філграстим та 5-фторурацил, показують, що нейтропенія може підвищуватися. Можлива взаємодія філграстиму з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами в клінічних випробуваннях не досліджувалось.

Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Нейтромакс при комбінованому призначенні. Хоча такі дослідження не проводилися, немає даних, що така взаємодія є шкідливою.

Несумісність. Нейтромакс несумісний з розчином натрію хлориду.

 

Особливості застосування.

 

Лікування Нейтромаксом необхідно проводити лише під контролем онколога або гематолога, що мають досвід застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ), при наявності необхідних діагностичних можливостей. Процедури мобілізації та аферезу клітин слід проводити в онкологічному або гематологічному центрах, які мають досвід роботи у відповідній галузі та можливість адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Ріст злоякісних клітин: Г-КСФ може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і по відношенню до деяких немієлоїдних клітин. Оскільки клітини немієлоїдних пухлин також можуть експресувати рецептори Г-КСФ, у пацієнтів з неадекватною відповіддю на хіміотерапію слід розглянути питання про відміну терапії Г-КСФ.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені. Тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі і гострим мієлолейкозом.

Ефективність філграстиму при хіміотерапії з відстроченою мієлосупресією, наприклад, нітрозосечовиною, мітоміцином С або мієлосупресивними дозами антиметаболітів, таких як 5-ФУ або цитозин-арабінозин, на даний час відповідним чином не підтверджена.

Особливі застереження для пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Лейкоцитоз: лейкоцитоз від 100х109/л рідко спостерігався під час лікування препаратом Нейтромакс у дозах, які перевищували 0,3 млн МО (3 мкг)/кг на добу. Будь-яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов’язані з таким рівнем лейкоцитозу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов’язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня кількість лейкоцитів перевищить 50х109/л, Нейтромакс варто негайно відмінити. Якщо Нейтромакс застосовують для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, препарат слід відмінити у тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 70х109/л.

Ризик, пов’язаний із високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів).

Філграстим суттєво зменшує частоту виникнення тяжкої і фебрильної нейтропенії. Тим не менше, у пацієнтів, які отримують мієлотоксичну хіміотерапію, залишається ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярний моніторинг кількості тромбоцитів і гематокриту. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Було показано, що застосування препарату Нейтромакс з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові призводить до зменшення ступеня і тривалості тромбоцитопенії, яка розвинулася внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші запобіжні заходи

У зв’язку з випадками остеопорозу, які спостерігалися у зв’язку з тривалою терапією, хворим із остеопорозом, які отримують безперервне лікування препаратом Нейтромакс протягом більш ніж 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Підвищена гематопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід брати до уваги при інтерпретації результатів.

Рідко (>0,01 %, <0,1 %) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, зокрема, про інтерстиціальну пневмонію. Пацієнти з легеневими інфільтратами або пневмонією в нещодавньому анамнезі можуть мати підвищений ризик ускладнень. Виникнення симптомів з боку легенів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з ознаками рентгенологічних інфільтративних змін легенів, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути попередніми ознаками респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У таких випадках Нейтромакс слід відмінити та призначити відповідне лікування.

Існує обмежений досвід застосування філграстиму у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та/або нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дію препарату Нейтромакс у хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчали. Нейтромакс збільшує кількість нейтрофілів периферичної крові шляхом впливу, насамперед, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, після інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ефект може бути нижчим.

Відома спадкова непереносимість фруктози: Нейтромакс містить сорбіт у концентрації 50 мг/мл. Малоймовірно, що внаслідок монотерапії препаратом Нейтромакс в організм потрапить достатня кількість сорбіту для розвитку клінічно значущої токсичної реакції. Однак пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози слід бути обережними.

Особливі застереження для пацієнтів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані дослідження з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки Нейтромакс або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводили. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34+ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування  для конкретного пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким у минулому проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, і які після цього отримували Нейтромакс з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може не відбуватися достатнього збільшення периферичних стовбурових клітин крові до рекомендованого мінімального рівня ?2,0х106 CD34+ клітин/кг. Прискорення відновлення кількості тромбоцитів у цих пацієнтів також може бути менш виражене, ніж у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин та карбоплатин протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з препаратом Нейтромакс сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.

Оцінка кількості стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість стовбурових клітин крові, мобілізованих у хворих за допомогою препарату Нейтромакс, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхньої кількості, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Існує складна, але стабільна статистична залежність між кількістю введених в реінфузію CD34+ клітин і швидкістю нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.

Рекомендована мінімальна кількість 2,0х106 CD34+ клітин/кг базується на опублікованих даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану – більш повільною нормалізацією картини крові.

Особливі застереження для здорових донорів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізацію стовбурових клітин слід виконувати лише в медичних центрах, які мають досвід роботи в цій галузі. Процедура мобілізації периферичних стовбурових клітин крові не має безпосередньої користі для здорових донорів і її слід проводити лише з метою алогенної трансплантації стовбурових клітин.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові можлива лише для донорів, чиї лабораторні параметри гематологічних показників відповідають певним критеріям донації стовбурових клітин.

Транзиторний лейкоцитоз (кількість лейкоцитів >50х109/л) спостерігався у 41 % здорових донорів. Кількість лейкоцитів >75х109/л спостерігалося у 2 % здорових донорів.

Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100х109/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалося у 35 % донорів. Крім того, було зареєстровано 2 випадки кількості тромбоцитів менше 50х109/л після проведення процедури аферезу.

У разі необхідності проведення більше одного лейкаферезу особливу увагу необхідно звертати на донорів з кількістю тромбоцитів менше 100х109/л перед аферезом. Загалом проведення аферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х109/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується для донорів, які отримують антикоагулянти, або при відомих порушеннях гомеостазу.

Препарат Нейтромакс слід відмінити або його дозу слід зменшити, якщо кількість лейкоцитів збільшилося до >70х109/л.

У здорових донорів, які отримують Г-КСФ з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації. Продовжується спостереження за донорами з приводу довготривалої безпеки. За період спостереження тривалістю 4 роки не було отримано повідомлень про порушення кровотворення у здорових донорів. Тим не менше, не можна виключити ризик стимулювання злоякісного мієломного клону.

У медичних центрах, в яких проводиться процедура аферезу, рекомендується здійснювати систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів.

Часто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії. Зареєстровані окремі випадки розриву селезінки, деякі – з летальним наслідком, у здорових донорів (і пацієнтів) після введення філграстиму. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (за допомогою клінічних методів дослідження та за допомогою ультразвукового дослідження). Діагноз розриву селезінки слід запідозрити у донорів та/або хворих зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Існують обмежені довготривалі дані спостереження щодо здорових донорів.

У здорових донорів про побічні реакції з боку легень (кровохаркання, легеневі інфільтрати) повідомлялося дуже рідко при постмаркетинговому застосуванні препарату.

Особливі застереження у реципієнтів алогенних периферичних стовбурових клітин крові, мобілізованих за допомогою препарату Нейтромакс

Були отримані повідомлення про реакції «Трансплантат проти хазяїна» і летальні наслідки у пацієнтів, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

 

Особливі застереження у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

 

Формула крові

Потрібно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Нейтромакс. При розвитку тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів нижче 100х109/л) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату Нейтромакс або зменшення його дози.

Можливі й інші зміни формули крові, у тому числі анемія та транзиторне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.

Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз (9,1 %) були виявлені при довготривалому спостереженні (більше 5 років) у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією. Невідомо, чи вказана патологія пов’язана з лікуванням.

Трансформація в лейкоз або передлейкоз

Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з вродженою нейтропенією при довготривалому лікуванні препаратом Нейтромакс спостерігалася мієлодисплазія або лейкоз (12,1 % протягом 5 років). Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплазія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату Нейтромакс не визначений. Приблизно у      12 % хворих із початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі один випадок моносомії 7. При розвитку лейкозу або передлейкозу (збільшення кількості лейкобластів у периферичній крові) препарат Нейтромакс слід відмінити. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування препарату Нейтромакс хворих з порушеним цитогенезом розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодисплазії або лейкозу. Рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Застосування дітям з тяжкою хронічною нейтропенією або злоякісними пухлинами

65 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії (ТХН) в клінічних дослідженнях, були віком до 18 років. У цих клінічних дослідженнях була доведена ефективність лікування дітей, переважну частину яких становили пацієнти з вродженою нейтропенією. Профіль безпеки препарату Нейтромакс у дітей при лікуванні тяжкої хронічної нейтропенії не відрізняється від такого у дорослих. Результати клінічних досліджень у дітей свідчать, що безпека та ефективність застосування філграстиму подібні у дорослих і дітей, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію.

Особливі застереження для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Формула крові

Необхідно регулярно визначати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Нейтромакс. Деякі пацієнти дуже швидко і зі суттєвим збільшенням кількості нейтрофілів відповідають на початкові дози філграстиму. При лікуванні філграстимом необхідно щоденно протягом перших кількох днів визначати абсолютну кількість нейтрофілів. Далі рекомендується визначати абсолютну кількість нейтрофілів щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших двох тижнів і після цього – 1 раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії філграстимом у дозі 300 мкг на добу за переривчастою схемою можливі значні коливання кількості нейтрофілів. З урахуванням коливання значень абсолютної кількості нейтрофілів, для визначення дійсного найнижчого рівня абсолютної кількості нейтрофілів (надир), забір крові для визначення абсолютної кількості нейтрофілів необхідно проводити безпосередньо перед призначенням наступної дози препарату.

Ризик, асоційований зі збільшеними дозами мієлосупресивних препаратів

Монотерапія препаратом Нейтромакс не попереджає розвиток тромбоцитопенії та анемії, зумовлених застосуванням мієлосупресивних препаратів. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів або їх більшої кількості у складі комбінованої терапії у хворих може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно моніторувати формулу крові (див. вище).

Інфекції, що призводять до мієлосупресії

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, таких як комплекс Micobacterium avium або пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії слід проводити одночасно з терапією вказаного основного захворювання. Механізм дії філграстиму при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Інші особливі запобіжні заходи

Спленомегалія є безпосереднім ефектом терапії препаратом Нейтромакс. У 31 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нейтромакс у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялися рано при лікуванні препаратом Нейтромакс і мали тенденцію до стабілізації. Зниження дози призводило до сповільнення або зупинки прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії потребувалося у 3 % пацієнтів. Рекомендується регулярне визначення розмірів селезінки. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом абдомінальної пальпації.

У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі. Безпека та ефективність застосування філграстиму у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені. Згідно з літературними даними у пацієнтів із серпоподібно-клітинною анемією наявність високої кількості лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. Враховуючи ці дані, лікарям слід з обережністю призначати Нейтромакс таким пацієнтам і ретельно моніторувати відповідні лабораторні показники та пам’ятати про можливий зв'язок із виникненням спленомегалії і вазооклюзивними кризами.

Описані випадки серповидно-клітинних криз на тлі застосування філграстиму, деякі – з летальним наслідком. Тому у пацієнтів із серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Нейтромакс, ретельно оцінивши користь і можливі ризики.

Допоміжні речовини: препарат містить сорбіт, отже, якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, варто бути обережними при призначенні препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

 

Вагітність.

Безпечність філграстиму у вагітних жінок не досліджувалась. Можливе проходження філграстиму через плацентарний бар’єр у вагітних жінок. Разом з тим у дослідженнях не було виявлено будь-яких тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням філграстиму. При цьому у дослідженнях було відзначено підвищену частоту загибелі ембріонів, не пов’язану, однак, з будь-якими вадами розвитку. Можливий ризик, пов’язаний із застосуванням філграстиму у вагітних, слід таким чином співвідносити з очікуваною терапевтичною користю.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає філграстим у грудне молоко. Тому на даний момент його не можна рекомендувати для застосування матерям, які годують груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

 

Препарат не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Флакони з препаратом Нейтромакс призначені для разового використання.

Нейтромакс залишається стабільним при температурі 37 °С протягом відносно короткого періоду часу (до 7 днів).

Препарат можна вводити шляхом підшкірних ін’єкцій, або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин при розведенні в 5% розчині глюкози. У більшості випадків кращим є підшкірний шлях введення, оскільки є дані щодо меншої тривалості дії при внутрішньовенному введенні. Вибір способу застосування залежатить від конкретної клінічної ситуації.

Вказівки з розведення.

Нейтромакс забороняється розводити фізіологічним розчином хлориду натрію.

У разі необхідності Нейтромакс можна розвести в 5 % розчині глюкози. Розчин Нейтромаксу необхідно готувати не більш ніж за 24 години до використання та зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8 °С. У розведеному вигляді препарат може сорбуватися на склі та пластику. Однак при дотриманні процедури розведення розчин Нейтромаксу цілком сумісний зі склом, а також з різними пластичними матеріалами, зокрема поліхлорвінілом, поліолефіном (співполімер поліпропілену та поліетилену), поліпропіленом. Якщо Нейтромакс розводити до концентрації нижче 1,5 млн МО/мл (15 мкг/мл), до розчину необхідно додати альбумін сироватки крові людини до кінцевої концентрації 2 мг/мл.

Приклад: якщо кінцевий об’єм має становити 20 мл, за сумарної дози Нейтромаксу, менше 30 млн МО, необхідно додати 0,2 мл 20 % розчину альбуміну людини.

У жодному разі не рекомендується розводити препарат нижче 0,2 млн МО/мл (2 мкг/мл).

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Рекомендована доза препарату Нейтромакс становить 0,5 млн МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу (еквівалентно 16,6 мкл для флаконів по 30 млн МО). Вміст 1 флакона препарату Нейтромакс 30 млн МО відповідає добовій дозі, необхідній для введення пацієнту вагою 60 кг.

Рекомендації з дозування дітям не відрізняються від таких у дорослих при застосуванні стандартної цитотоксичної хіміотерапії.

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Рекомендована початкова доза препарату Нейтромакс становить 1 млн МО (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або 24 годин, або    1 млн МО (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу шляхом беззупинної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Нейтромакс слід розводити з 20 мл 5 % розчину глюкози.

Першу дозу препарату Нейтромакс слід вводити не раніше ніж через 24 години після застосування цитотоксичної хіміотерапії та протягом 24 годин після інфузії кісткового мозку.

Після максимального зниження кількості нейтрофілів (найнижчий рівень), добову дозу філграстиму слід скоригувати залежно від динаміки кількості нейтрофілів наступним чином:

 

Кількість нейтрофілів Доза препарату Нейтромакс
>1,0х109/л протягом трьох днів поспіль Дозу слід зменшити до 0,5 млн МО
(5 мкг)/кг/добу
Після цього, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 1х109/л протягом більше трьох днів Нейтромакс слід відмінити

 

Якщо в період лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується до менше 1х109/л, дозу препарату Нейтромакс потрібно збільшити знову відповідно до наведеної вище схеми.

Було доведено, що дози до 7 млн МО (70 мкг)/кг маси тіла є ефективними і добре переносяться при застосуванні після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку.

Оскільки на даний час існує недостатньо досвіду щодо лікування пацієнтів літнього віку, спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Результати досліджень застосування філграстиму у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або печінки показали, що профіль фармакокінетики та фармакодинаміки майже не відрізнявся від таких у здорових осіб. Тому таким пацієнтам корекція дози не потрібна.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Початкова доза

При вродженій нейтропенії: рекомендована початкова доза становить 1,2 млн МО (12 мкг)/кг маси тіла на добу одноразово або за декілька введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії: 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу щоденно підшкірно одноразово або за декілька введень.

Корекція дози

Для кожного пацієнта дозу слід підбирати індивідуально з метою підтримання мінімальної кількості абсолютної кількості нейтрофілів 1,5х109/л.

Для підтримки необхідної кількості нейтрофілів рекомендоване тривале щоденне введення препарату. Дозу препарату слід подвоїти, якщо цільова абсолютна кількість нейтрофілів 1,5х109/л не досягнута через 1-2 тижні. Дозу препарату слід вдвічі зменшити, якщо кількість гранулоцитів перевищує 10х109/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким збільшенням дози. Доза, що перевищує 14,5 млн МО (145 мкг)/кг маси тіла на добу, є безпечною і добре переносилася.

Спосіб і тривалість застосування

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Нейтромакс слід застосовувати у вигляді підшкірних ін’єкцій або коротких внутрішньовенних інфузій (після розведення у 5 % розчині глюкози для ін’єкцій) протягом 30 хвилин. У більшості випадків віддають перевагу підшкірному шляху введення препарату. У дослідженнях застосовували дозу 230 мкг/м2 на добу підшкірно (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/добу).

Лікування препаратом Нейтромакс слід розпочати не раніше, ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії.

Лікування препаратом Нейтромакс слід продовжувати доти, доки кількість нейтрофілів не підвищиться до 1,0х109/л після найнижчої кількості (найнижчого рівня), а потім відмінити. Після стандартної хіміотерапії солідних пухлин очікувана тривалість лікування становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість лікування може істотно збільшуватися (до 38 днів) залежно від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Спостерігається типове транзиторне збільшення кількості нейтрофілів через 1-2 дні після початку лікування препаратом Нейтромакс. Однак для досягнення стабільного терапевтичного ефекту не рекомендується відміняти Нейтромакс раніше досягнення максимального зниження кількості нейтрофілів, що очікується після хіміотерапії, та підвищення кількості нейтрофілів до нормальних значень.

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Нейтромакс можна вводити у вигляді підшкірних або внутрішньовенних інфузій у 20 мл 5 % розчину глюкози. Першу дозу препарату Нейтромакс слід вводити не раніше ніж через    24 години після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку – протягом 24 годин. Ефективність та безпека препарату Нейтромакс при лікуванні тривалістю більше 28 днів  не встановлені.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна терапія з наступною аутологічною трансфузією периферичних стовбурових клітин крові з чи без трансплантації кісткового мозку, або у пацієнтів, яким проводиться аплазія-індукована терапія з наступною інфузією периферичних стовбурових клітин крові

Рекомендована доза препарату Нейтромакс у вигляді монотерапії з метою мобілізації ПСКК становить 1 млн МО (10 мкг)/кг на добу шляхом беззупинної 24-годинної підшкірної інфузії або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5-7 днів поспіль. Для інфузії Нейтромакс слід розвести у 20 мл 5 % розчину глюкози. При цьому достатньо однієї-двох процедур лейкаферезу на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Лікування препаратом Нейтромакс слід продовжувати до останнього лейкаферезу.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові після мієлосупресивної хіміотерапії

По 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу шляхом підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії доти, доки кількість нейтрофілів не досягне найнижчого рівня та не підвищиться до нормального значення. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютна кількість нейтрофілів підвищиться з показників <0,5х109/л до >5,0х109/л. Хворим, які не отримували екстенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

У пацієнтів, яким раніше проводили дуже екстенсивну мієлосупресивну терапію і які отримували Нейтромакс з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може бути недостатньо периферичних стовбурових клітин крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня (мінімальна загальна кількість клітин при лейкаферезі: ?10 до 30х104 гранулоцитарно-макрофагальних колонієутворюючих клітин/кг або ?1 до 2,5х106 CD34+ клітин/кг) або відновлення кількості тромбоцитів, що необхідно для досягнення значень у раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів для алогенної трансплантаці

  • Граноген Показания: Нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома) также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или ауто логической трансплантацией костного мозга; мобилизация периферических стволовых клеток крови у больных, тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ? 0,5 х 109 / л) для восстановления уровня нейтрофилов, снижение частоты и продолжительности инфекционных осложнений; стойка нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ? 1,0 ? 109 / л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при неэффективности других средств контроля…
    Граноген в аптеках
  • Нейтрогран Показания: Сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома). Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов. Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ? 0,5 х 109 / л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ? 1,0 х 109 /…
    Нейтрогран в аптеках
  • Лейкостим Показания: Лейкостим предназначается для сокращения продолжительности нейтропении у больных, получающих миелосупрессивную терапию по поводу не миелоидных злокачественных заболеваний, сокращение продолжительности клинических последствий нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга; мобилизации ауто логических клеток-предшественников гемоцитов периферической крови, а также после миелосупрессивной терапии для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоабляции; долго длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофилов, снижение частоты развития и продолжительности инфекционных осложнений у пациентов с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией.
    Лейкостим в аптеках
  • Грастим Показания: Для уменьшения длительности и частоты возникновения нейтропении, сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цито токсичными средствами по поводу не миелоидных злокачественных заболеваний, а также для сокращения продолжительности клинических последствий нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга. Мобилизация ауто логических клеток-предшественников гемоцитов периферической крови (КПГПК), в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации. Длительная терапия, направленная на увеличение количества нейтрофилов, снижение частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов ? 500 в 1 мм3) и…
    Грастим в аптеках
  • Грасальва Показания: Сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома). Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов. Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ? 0,5 х 109 / л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Уменьшение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ? 1,0 х 109 /…
    Грасальва в аптеках