ИриносинданВ аптеках Украины

• Международное название: Irinotecan
• Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
• ATС-код: L01XX19
• Условие продажи: по рецепту

И Н С Т Р У К Ц И Я
по медицинскому применению препарата
ИРИНОСИНДАН
(IRINOSINDAN)

Общая характеристика:
Международное название irinotecan;
основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость слегка желтоватого цвета в стеклянном флаконе.
1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида
вспомогательные вещества: кислота молочная, сорбитол, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.
Форма выпуска. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Иринотекан.
Код АТС L01X X19.
Фармакологические свойства.
Фармакологические. Иринотекан - антинеопластическую средство, полусинтетическое производное камптотецина - алкалоида камптотекы острой (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.
Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомеразы I - ДНК и предупреждают религацию этих равно цепных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что ЦИТО токсичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.
Фармакокинетика. Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. Последний образуется из иринотекана путем карбоксилэстеразы-опосредованного карбонатного связывания между камптотецина и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз активнее, чем иринотекан.
После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциальный, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 ч. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 ч. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобные таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.
В диапазоне доз 50-350 мг / м2 AUC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.
Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.
Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразы и в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1 / 50-1 / 100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11-20%, SN-38 - менее 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN- 38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов. после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг / м2) до 50% (300 мг / м2).
Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN-38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени.
Показания.
Лечение местно распространенного и метастатического круг колоректального рака
      В сочетании с 5-фторурацила и фолиновой кислотой у пациентов без предшествующей химиотерапии по прогрессирования болезни.
      Как монотерапия у пациентов в которых лечение 5-фторурацила не дало эффекта.
Способ применения и дозы.
Режим дозирования врач устанавливает индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии.
Какие монотерапия.
Вводят внутривенно капельно в течение 30-90 мин. Средняя доза в режиме монотерапии составляет 350 мг / м2 (предварительно необходимый объем исходного раствора разводят 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и тщательно перемешивают), вводят 1 раз в 3 недели.
Как комбинированная терапия.
В комбинированной терапии иринотеканом с 5-фторурацила и фолиновой кислотой рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м2 1 раз в 2 недели как внутренне венная инфузия за 30-90 мин., После чего проводится введение фолиевой кислоты и 5-фторурацила.
При возникновении таких проявлений токсичности как нейтропения III-IV степени, лихорадка II-IV степени, тромбоцитопения и лейкопения, НЕ гематологическая токсичность III-IV степени необходимо снизить дозы иринотекана и 5-фторурацила на 15-20%.
Побочные действия.
Ниже приведены побочные эффекты, связанные с приемом препарата, которые были обнаружены более чем у 10% пациентов в трех исследованиях при режиме еженедельного дозирования (n = 304).
Со стороны желудочно-кишечного тракта - поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы кишечника / боль, анорексия, стоматит.
Со стороны системы крови - лейкопения, анемия, нейтропения.
Общие нарушения - астения, лихорадка.
Нарушение метаболизма - уменьшение массы тела, дегидратация.
Со стороны кожи - алопеция.
Со стороны сердечно-сосудистой системы - стенокардия, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, ишемия и инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболия легочных сосудов, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз.
Перечень побочных эффектов III-го и IV-го уровней, которые отмечали в клинических исследованиях при режимах дозирования каждую неделю и один раз каждые 3 недели (n = 620) приведен ниже:
Со стороны желудочно-кишечного тракта - поздняя диарея, тошнота, спазмы кишечника / боль.
Со стороны крови - лейкопения, нейтропения.
Со стороны кожи - алопеция.
Побочные эффекты III-го и IV-го уровней, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях у 1-10% пациентов:
Инфекции и инвазии - инфекция.
Со стороны желудочно-кишечного тракта - рвота, ранняя диарея, запор, анорексия, мукозит.
Со стороны системы крови - анемия, тромбоцитопения.
Общие нарушения - астения, лихорадка, боль.
Нарушение метаболизма - дегидратация, гиповолемия.
Гепатобилиарни нарушения - гипербилирубинемия.
Со стороны респираторной системы - одышка.
Изменения лабораторных показателей - повышенный уровень креатинина в сыворотке крови.
Побочные эффекты III-го и IV-го уровней, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях менее чем у 1% больных:
Инфекции и инвазии - сепсис.
Со стороны желудочно-кишечного тракта - заболевания прямой кишки, кандидоз пищеварительного тракта.
Со стороны системы крови - лихорадка, недомогание.
Общие нарушения - астения, лихорадка, боль.
Нарушение метаболизма - уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия.
Со стороны кожи - сыпь.
Со стороны нервной системы - нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы - гипотензия, синкопе.
Со стороны мочевыводящей системы - инфекции мочевых путей.
Со стороны репродуктивной системы - боль в молочных железах.
Изменение лабораторных показателей - повышенная активность щелочной фосфатазы, γ- глютамилтранспептидазы.
В ходе клинических исследований сообщалось о единичных случаях ринита, повышенного слюноотделения, миоза, слезотечения, повышенной потливости, гиперемии, брадикардии, головокружение, синдрома лизиса опухоли и образование язв толстого кишечника.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к препарату, хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость, гипербилирубинемия (уровень билирубина в 1,5 раза и более выше нормы), выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения, тяжелая нейтропения (менее 1,5х 109 / л), беременность, кормление грудью , детский возраст.
Передозировки. Усиление побочных эффектов. Передозировка, что вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу; может быть фатальным. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Симптоматическая терапия.
Особенности применения.
Лечение должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях, под наблюдением квалифицированного онколога.
Во время лечения необходимо еженедельно контролировать состав периферической крови и контролировать функцию печени.
С целью профилактики тошноты и рвоты перед каждым циклом терапии рекомендуется профилактическое назначение против рвотных препаратов.
Следует соблюдать осторожность при внутривенном введении и избегать экстравазации.
Во время лечения, в течение 3 месяцев после прекращения терапии, пациенты детородного возраста должны применять адекватные меры контрацепции.
Диарея. Иринотекан может вызвать раннюю и позднюю формы диареи, которые обусловлены разными механизмами.
Ранняя диарея развивается в течение 24 ч после введения иринотекана, имеет холинергическую природу. Обычно она транзиторной, очень редко - выраженной и может сопровождаться другими симптомами острого холинергического синдрома. Острый холинергический синдром развивается во время инфузии или через некоторое время, чаще при высоких дозах иринотекана. У пациентов с анамний соприкасающихся сведениям об остром холинергический синдром, в т. Ч. В тяжелой форме, перед назначением иринотекана, а также при развитии этого синдрома после введения иринотекана, рекомендуется введение атропина сульфата (при отсутствии клинических противопоказаний).
Диарея, возникающая более чем через 24 ч после применения препарата (отсроченная диарея), является следствием цитостатического действия и дозолимитую чем токсическим эффектом иринотекана. Эта форма диареи может быть угрожающей для жизни, так как может длиться до 3 суток и вызвать дегидратацию, нарушение электролитного баланса и сепсис. После инфузии первые жидкий стул в среднем появляются через 5 суток. С появлением первого эпизода жидкого стула необходимо назначение большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах. Лоперамид не следует назначать профилактически, в т. Ч. Больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.
Противодиарейной терапию продолжают еще в течение наименее е 12 часов. после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов. из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если развивается тяжелая диарея (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабо выраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), не устраняются в течение первых 48 ч, необходимо начать внутреннее применение антибиотиков широкого спектра действия, при этом больного рекомендуется госпитализировать.
Пациента необходимо предупредить заранее о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может возникнуть состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.
При развитии нейтропении на фоне диареи терапию антибиотиками широкого спектра действия начинают немедленно.
Нейтропения
Сообщалось о летальных случаях, обусловлены сепсисом на фоне выраженной нейтропении. Терапия иринотеканом должна быть временно приостановлена ??при фебрильной нейтропении с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,5 / 109 / л и может быть восстановлена ??при повышении числа нейтрофилов выше 0,5 / 109 / л.
Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38 ° C и количество нейтрофилов менее 0,5 / 109 / л) необходимо незамедлительно ввести антибиотики широкого спектра действия в условиях стационара.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, которые ранее применяли лучевую терапию на зону брюшной полости или таза, пациентам женского пола, пожилого возраста (старше 65 лет), пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также тем, у которых индекс Карновского составляет менее 50 % - в этих случаях повышается риск возникновения диареи.
Беременность и кормление грудью.
Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью из-за высокой токсичности.
Управление автотранспортом и механизмами.
Пациентов следует предупредить о возможности появления головокружения и зрительных расстройств при лечении иринотеканом развивающихся течение 24 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Нельзя исключить взаимодействие между Ириносинданом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолин естеразнои активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими мио релаксантами.
Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.
Применение дексаметазона как антиэметическая средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.
При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов в результате применения дексаметазона как антиеметиченого средства.
Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.
Иринотекан может привести к развитию вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном рвоте или диареи.
Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР 3А (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) приводит к снижению концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, а не индуцируя мы ферменты, по крайней мере за неделю до начала применения иринотекана.
Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.
Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, применяющих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.
Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А 1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана.
Условия хранения. Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в местах недоступных для детей.
Не замораживать!
Срок годности - 3 года.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. По 2 мл или 5 мл, или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке картонной.
Производитель. Синдан Фарма СРЛ.