ДетрузитолВ аптеках Украины

• Международное название: Tolterodine
• Фарм. группа: Другие средства, применяемые в урологии, включая спазмо...
• ATС-код: G04BD07
• Условие продажи: по рецепту

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 2 мг, № 56

Тольтеродина L-тартрат

2 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмал гликолят, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

2 мг тольтеродина L-тартрата соответствует 1,37 мг тольтеродина.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Толтеродин — это конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов с селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря по сравнению в отношении слюнных желез in vivo. Один из метаболитов толтеродина (5-гидроксиметильное производное) обладает фармакологическими свойствами, подобными исходному соединению. У лиц с ускоренным метаболизмом этот метаболит существенно влияет на терапевтический эффект препарата. Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 нед (табл. 1).
Таблица 1
Эффективность лечения толтеродином 2 мг 2 раза в сутки после 4 и 12 нед в сравнении с плацебо (суммарные данные). Изменения (n (%)) в сравнении с исходным уровнем

Показатель 4-недельное исследование 12-недельное исследование Толтеродин 2 мг 2 раза в сутки Плацебо Статистическая значимость в сравнении с плацебо Толтеродин 2 мг 2 раза в сутки Плацебо Статистическая значимость в сравнении с плацебо

Количество мочеиспусканий в течение 24 ч	–1,6 (–14%) n=392	–0,9 (–8%) n=189	*	–2,3 (–20%) n=354	–1,4 (–12%) n=176	**
Количество случаев	–1,3 (–38%)	–1,0 (–26%)	НЗ	–1,6 (–47%)	–1,1 (–32%)	*
Недержание мочи в течение 24 ч	n=288	n=151		n=299	n=145
Средний объем одного мочеиспускания, мл	+25 (+17%) n=385	+12 (+8%) n=185	***	+35 (+22%) n=354	+10 (+6%) n=176	***
Количество пациентов без или с минимальными нарушениями со стороны мочевого пузыря после лечения, (%)	16% n=394	7% n=190	**	19% n=356	15% n=177	H3

НЗ — незначимы; *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001.
Влияние толтеродина оценивалось у пациентов, у которых до начала лечения проводили уродинамические исследования, и в зависимости от результатов уродинамики их распределяли на группу с положительной уродинамикой (моторная ургентность) или в группу с отрицательной уродинамикой (сенсорная ургентность). В пределах каждой группы пациентов распределяли случайным образом для применения толтеродина или плацебо. Это исследование было не в состоянии предоставить убедительные доказательства того, что толтеродин влиял на пациентов с сенсорной ургентностью в сравнении с плацебо.
Влияние 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки толтеродина быстрого действия (толтеродин IR) в таблетках на интервал Q–T оценивали в 4 перекрестных двойных слепых плацебо- и активно контролируемых (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) исследованиях у здоровых мужчин (n=25) и женщин (n=23) добровольцев в возрасте 18–55 лет. Лица с быстрым метаболизмом CYP 2D6 и медленным метаболизмом были представлены примерно одинаково. Доза толтеродина 4 мг 2 раза в сутки для лиц с медленным метаболизмом (в 2 раза выше максимальной рекомендованой дозы) была выбрана потому, что эта доза приводит к экспозиции толтеродина, аналогичной таковой экспозиции, которая наблюдалась после сочетанного введения толтеродина 2 мг 2 раза в сутки с мощными ингибиторами CYP 3A4 у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6.
В табл. 2 обобщены средние значения разницы между исходным и равновесным состоянием измененного интервала Q–T (Fridericia’s Q–TcF и специфических для популяции Q–TcP) по сравнению с плацебо при Cmax толтеродина (1 ч) и моксифлоксацина (2 ч). Интервал Q–T измеряли вручную и автоматическим способом, приведены данные, полученные обоими методами. Причина разницы между автоматическим и ручным считыванием интервала Q–T не выяснена.
Таблица 2
Среднее (ДИ) изменений удлинения интервала Q–T: состояние равновесия (4-й день применения препарата) при Тmax (в сравнении с плацебо)

Препарат, дозирование Количество участников, n Q–TcF, мс Q–TcP, мс вручную автоматически вручную автоматически

Толтеродин 2 мг 2 раза в сутки	48	5,01 (0,28–9,74)	1,16 (–2,99–5,30)	4,45 (–0,37–9,26)	2,00 (–1,81–5,81)
Толтеродин 4 мг 2 раза в сутки	48	11,84 (7,1–16,58)	5,63 (1,48–9,77)	10,31 (5,49–15,12)	8,34 (4,53–12,15)
Моксифлоксацин 400 мг 1 раз сутки	45	19,26 (15,49–23,03)	8,90 (4,77–13,03)	19,10 (15,32–22,89)	9,29 (5,34–3,24)

Эффективность относительно интервала Q–T толтеродина быстрого действия в таблетках оказалась больее выраженной для дозы 8 мг/сут (двойная терапевтическая доза) по сравнению с дозой 4 мг/сут. Эффективность толтеродина в дозе 8 мг/сут была не столь значительной, как наблюдаемая после 4 сут применения терапевтической дозы с активным контролем моксифлоксацином. В этом исследовании удлинение интервала Q–T после воздействия толтеродина оказалось более выраженным у лиц с медленным метаболизмом, чем с быстрым метаболизмом.
Фармакокинетика
Толтеродин быстро абсорбируется. Cmax в сыворотке толтеродина и 5-гидроксиметильного производного наблюдаются через 1–3 ч после применения.
Т? толтеродина в таблетках составляет 2–3 ч у лиц с быстрым метаболизмом и около 10 ч — у лиц с медленным метаболизмом (лишенных CYP 2D6).
Стационарные концентрации достигаются в пределах 2 сут после применения таблеток. Пища не влияет на суммарную экспозицию несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с быстрым метаболизмом, но уровни толтеродина повышаются при применении вместе с пищей. Клинически значимые изменения также не ожидаются у лиц со сниженным метаболизмом.
Абсорбция: после перорального применения толтеродин подвергается системному метаболизму в печени с помощью CYP 2D6, это приводит к образованию 5-гидроксиметильного производного, основного метаболита, который является фармакологически активным. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 17% у лиц с быстрым метаболизмом (большинство пациентов) и 65% — у пациентов с медленным метаболизмом (лишенных CYP 2D6-пути).
Распределение: толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются в основном с альфа-кислотным гликопротеидом. Несвязанные частицы составляют 3,7 и 36% соответственно.
Объем распределения толтеродина составляет 113 л.
Метаболизм: после перорального применения толтеродин экстенсивно метаболизируется печенью. Первичный путь метаболизма опосредуется полиморфным ферментом CYP 2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейший метаболизм приводит к образованию 5-карбоксикислотных и N-деалкилированных 5-карбоксикислотных метаболитов, составляющих 51 и 29% метаболитов, определенных в моче, соответственно. Около 7% популяции лишена CYP 2D6-активности. Определенный путь метаболизма для этих лиц («медленные метаболизаторы») — это деалкилирование через CYP 3A4 до N-деалкилированного толтеродина, который не оказывает клинического эффекта. Другая часть популяции относится к «быстрым метаболизаторам». Системный клиренс толтеродина у «быстрых метаболизаторов» составляет около 30 л/ч. У «медленных метаболизаторов» сниженный клиренс приводит к значительно более высокой концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) и незначительным концентрациям 5-гидроксиметильного метаболита.
5-Гидроксиметильный метаболит фармакологически активный и имеет такую ??же активность, как и толтеродин. Из-за различий в показателях связывания с белками плазмы крови толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, AUC несвязанного толтеродина у «медленных метаболизаторов» аналогична комбинированной экспозиции несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с CYP 2D6-активностью при условии такой же схемы дозирования. Безопасность, переносимость и клиническая реакция аналогичные независимо от фенотипа.
После введения 14С-толтеродина около 77% радиоактивности выводится с мочой и 17% — с калом. Менее 1% дозы определяется как неизмененный препарат и около 4% — как 5-гидроксиметильный метаболит. Карбоксилированный метаболит и соответствующий деалкилированный метаболит составляют около 51 и 29% в моче соответственно.
В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика линейная.
Особые популяции пациентов
Нарушение функции печени. Примерно в 2 раза больше экспозиция несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита определена у пациентов с циррозом печени.
Нарушение функции почек. Средняя экспозиция несвязанного толтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита удваивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс инулина/скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин). Уровни в плазме крови других метаболитов у этих пациентов были (до 12 раз) повышенными. Клиническое значение увеличенной экспозиции этих метаболитов неизвестно. Нет информации о подобных данных у лиц с незначительной или умеренной почечной недостаточностью.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза для взрослых и пациентов пожилого составляет 4 мг/сут (таблетки 2 мг 2 раза в сутки). Дозу можно уменьшить до 2 мг/сут, учитывая индивидуальную переносимость препарата.
У пациентов с нарушениями функции печени и почек рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза в сутки, возможно применение препаратов толтеродина в соответствующей дозировке).
Применение одновременно с ингибиторами CYP 3A4: рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг 2 раза в сутки) для пациентов, принимающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3A4.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

задержка мочеиспускания, закрытоугольная глаукома, не поддающаяся лечению, повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

толтеродин может вызывать анти-М-холинергические эффекты легкой и средней тяжести, такие как сухость слизистых оболочек, диспепсия и уменьшение слезоотделения.
Ниже указаны побочные реакции, которые рассматриваются как потенциально связанные с препаратом в исследованиях применения толтеродина.
Инфекции и инвазии: бронхит.
Нарушения иммунной системы: аллергические реакции.
Психические нарушения: спутанность сознания.
Нарушения нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость.
Нарушения зрения: патология зрения (включая нарушение аккомодации), сухость глаз.
Со стороны органа слуха: вертиго.
Сосудистые нарушения: гиперемия кожи.
Нарушения со стороны ЖКТ: сухость во рту, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи.
Нарушение со стороны почек и мочеиспускания: затрудненное или болезненное мочеиспускание (дизурия), задержка мочи.
Общие нарушения: боль в груди, утомляемость.
Исследование: увеличение массы тела.
О следующих побочных эффектах сообщалось после внедрения препарата в клиническую практику.
Нарушения иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Психические нарушения: нарушения ориентации, галлюцинации.
Нарушения нервной системы: нарушение памяти.
Нарушения: тахикардия, сердцебиение.
Нарушения со стороны ЖКТ: диарея.
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Общие нарушения: периферический отек.
У пациентов, получающих ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции, после начала лечения были зафиксированы случаи обострения симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентации, бред).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

с осторожностью препарат применяют у пациентов:

• с риском задержки мочеиспускания;
• с риском сниженной моторики ЖКТ;
• с заболеваниями почек и печени;
• миастения гравис.

Интервал Q–T. В исследованиях влияния толтеродина на интервал Q–T эффект был более выражен при применении в дозе 8 мг/сут (в 2 раза превышающей терапевтическую дозу) по сравнению с дозой 4 мг/сут и более выражен у пациентов с медленным метаболизмом CYP 2D6, чем у больных с быстрым метаболизмом.
Следует с осторожностью назначать толтеродин пациентам с наследственным или документально подтвержденным удлинением интервала Q–T и лицам, применяющим антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или класса III (амлодипин, соталол).
Ингибиторы CYP 3A4: рекомендованная суточная доза составляет 2 мг (по 1 мг толтеродина 2 раза в сутки) для пациентов, применяющих сильные ингибиторы CYP 3A4, такие как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые азоловые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).
Период беременности и кормления грудью. Исследование применения препарата у беременных не проводили, поэтому назначать им толтеродин не следует.
Поскольку данные о выделении толтеродина в грудное молоко отсутствуют, следует избегать применения препарата в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку препарат может вызывать нарушение аккомодации и изменять скорость реакции, он может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися с участием цитохромов P450 2D6 (CYP 2D6) или CYP 3A4. Однако одновременное лечение флуоксетином не приводит к клинически значимому взаимодействию.
Кетаконазол, мощный ингибитор CYP 3A4, значительно повышает концентрацию толтеродина в плазме крови при одновременном применении у лиц со сниженным метаболизмом (то есть при отсутствии CYP 2D6-пути метаболизма). Для пациентов, применяющих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP 3А4, рекомендованная суточная доза препарата составляет 2 мг.
Клиническое исследование с маркерами лекарственных препаратов для большинства изоэнзимов 450 не выявило никаких данных о том, что тольтеродин способен ингибировать активность CYP2D6, 2С19, 2С9, ЗА4 або1А2.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

максимальная доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг толтеродина на один прием. Наиболее выраженными симптомами, которые при этом отмечали — нарушения аккомодации, болезненные позывы к мочеиспусканию.
Передозировка толтеродина может иметь потенциально тяжелые центральные антимускариновые эффекты. Рекомендуется лечение физостигмином.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.