- Международное название: Gosereline
- Фарм. группа: Гормоны и родственные вещества.
- ATС-код: L02AE03
- Условие продажи: по рецепту
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. д/подкожн. введ. пролонг 3,6 мг шприц-аппликатор, № 1
| Гозерелин | 3,6 мг |
капс. д/подкожн. введ. пролонг 10,8 мг шприц-аппликатор, № 1
| Гозерелин | 10,8 мг |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Золадекс (D-Ser (But)6 Azgly10 ЛГ-РГ) является синтетическим аналогом природного ЛГ РГ. При постоянном применении Золадекс ингибирует секрецию ЛГ в передней доле гипофиза, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. В начале лечения Золадекс, подобно другим агонистам ЛГ РГ, может вызывать временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и эстрадиола у женщин; у некоторых женщин в это время могут возникать вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности, которые в дальнейшем исчезают самостоятельно и обусловлены, вероятно, снижением уровня эстрогенов.
У мужчин примерно через 21 день после первой инъекции препарата концентрация тестостерона снижается до уровня, сопоставимого с таковым при кастрации, и продолжает оставаться низкой при регулярном введении препарата с интервалом 28 дней (при приеме капсул, содержащих 3,6 мг гозерелина) или 3 мес (при приеме капсул, содержащих 10,8 мг гозерелина).
У большинства больных при этом отмечают регресс опухоли предстательной железы и улучшение клинического состояния.
Если при исключительных обстоятельствах повторное введение дозы через 3 мес (при приеме капсул, содержащих 10,8 мг гозерелина) не проводят, данные свидетельствуют о том, что уровень тестостерона, который соответствует таковому при кастрации, сохранялся у большинства пациентов до 16 нед.
У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке крови также снижается примерно через 21 день после первой инъекции препарата и при регулярных повторных введениях с интервалом 28 дней остается на уровне, сопоставимом с тем, который отмечают у женщин в постменопаузальный период. Это обеспечивает терапевтический эффект при гормональнозависимых формах рака молочной железы, эндометриозе и фиброме матки. Это также вызывает истончение эндометрия и является причиной развития аменореи у большинства пациенток.
Золадекс в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею и улучшение показателей уровня гемоглобина и количества эритроцитов у женщин с фибромой матки и сопутствующей анемией. Такая комбинация обеспечивает дополнительное повышение уровня гемоглобина в среднем на 10 г/л по сравнению с терапией только препаратами железа.
В начале применения Золадекса у некоторых женщине возможны вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Такие кровотечения, вероятно, являются реакцией на изъятие эстрогенов и обычно исчезают самопроизвольно.
Очень редко у некоторых женщин во время лечения аналогами ЛГ РГ может наступать менопауза без восстановления менструального цикла после окончания терапии.
Фармакокинетика. Биодоступность Золадекса практически полная; его применение согласно рекомендациям относительно дозирования обеспечивает эффективное действие гозерелина без клинически значимой кумуляции. Препарат слабо связывается с белками плазмы крови. Т? составляет 2–4 ч у лиц с нормальной функцией почек. Сmax в сыворотке крови (средняя максимальная концентрация — 8–10 мг/мл) достигалась приблизительно через 2 ч после одноразового применения Золадекса в дозе 10,8 мг. Через 24 ч уровни гозерелина стремительно снижаются до 4-го дня, после этого средняя концентрация гозерелина остается относительно стабильной в пределах 0,3–1 нг/мл до конца лечения. У больных с нарушениями функции почек Т? активного вещества из организма увеличивается, однако при ежемесячном введении гозерелина ацетата в форме депо это не имеет существенного значения и не требует изменения режима дозирования для данной категории больных. У больных с печеночной недостаточностью значительных изменений в фармакокинетике препарата не отмечают.
ПОКАЗАНИЯ:
Золадекс 3,6 мг:
1) Лечение рака предстательной железы в следующих случаях:
- лечение метастатического рака предстательной железы;
- лечение местно-распространенного рака предстательной железы как альтернатива хирургической кастрации;
- как адъювантная терапия к лучевой терапии у пациентов с высоким риском локализованного или местно-распространенного рака предстательной железы;
- как неоадъювантная терапия, которая предшествует лучевой терапии у пациентов с высоким риском локализованного или местно-распространенного рака предстательной железы;
- как адъювантная терапия к радикальной простатэктомии у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы и высоким риском прогрессирования заболевания.
2) Рак молочной железы, чувствительный к гормональному воздействию, у женщин репродуктивного возраста и в период перименопаузы.
3) Эндометриоз: Золадекс уменьшает выраженность симптомов, включая боль, уменьшает размер и количество эндометриальных поражений.
4) Для истончения эндометрия: Золадекс показан для предварительного истончения эндометрия перед хирургической абляцией или резекцией.
5) Фиброма матки: терапия Золадексом сокращает объем опухоли, улучшает гематологический статус больных, уменьшает выраженность симптомов, включая боль. В качестве вспомогательного средства в комплексе с хирургическим лечением с целью сокращения объема вмешательства и снижения потерь крови при операции.
6) При экстракорпоральном оплодотворении: десенсибилизация гипофиза при подготовке к процедуре стимуляции суперовуляции.
Золадекс 10,8 мг:
1) Рак предстательной железы: терапия рака предстательной железы при котором возможно гормональное влияние.
2) Эндометриоз: терапия эндометриоза, включая уменьшение выраженности симптомов, таких как боль, и уменьшение размера и количества эндометриальных поражений.
3) Фиброма матки: терапия фиброидов, включая уменьшение поражений, улучшение гематологического состояния и уменьшение выраженности такого симптома, как боль. Его используют как вспомогательный способ при хирургическом вмешательстве с целью облегчения операционной техники и снижения потери крови при операции.
ПРИМЕНЕНИЕ:
Золадекс 3,6 мг
Взрослые. Одну капсулу (3,6 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней. Длительность введения препарата Золадекс при онкологических заболеваниях определяет врач индивидуально для каждого пациента. Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать дозу.
Экстракорпоральное оплодотворение. Золадекс 3,6 мг назначают для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови и должна отвечать таковой, которая существует на ранней фолликулярной фазе (около 150 пмоль/л). Это, как правило, происходит между 7-м и 21-м днем менструального цикла. Суперовуляцию (контролируемую стимуляцию яичников) с помощью гонадотропина начинают, когда уже достигнута десенсибилизация. Десенсибилизация, вызванная введением агониста ЛГ РГ (Золадекс), является более стойкой, поэтому в некоторых случаях может возникнуть необходимость в повышении дозы гонадотропина. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают, а в дальнейшем вводят хорионический гонадотропин человека для индукции овуляции. Контроль лечения, процедуры получения ооцита и оплодотворения проводят в соответствии с обычной практикой каждого лечебного учреждения.
Эндометриоз можно лечить не более 6 мес, поскольку отсутствуют клинические данные относительно более длительных периодов применения. Повторные курсы терапии проводить не следует в связи с опасностью потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших Золадекс в связи с эндометриозом, дополнительная заместительная гормонотерапия (ежедневный прием эстрогенных и прогестагенных препаратов) уменьшила потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов.
Для истончения эндометрия препарат назначают на 4–8 нед. При больших размерах матки или неопределенном сроке хирургического вмешательства может понадобиться введение второй капсулы.
Фиброма матки. Женщинам с анемией, вызванной фибромой матки, Золадекс 3,6 мг в комбинации с препаратами железа можно вводить до 3 мес перед хирургическим вмешательством.
Золадекс 10,8 мг
Взрослые мужчины. 1 капсулу (10,8 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 3 мес.
Взрослые женщины. 1 капсулу (10,8 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 12 нед.
Эндометриоз и фиброма матки: лечение следует продолжать не более 6 мес, поскольку клинические данные относительно более длительного периода применения отсутствуют. Повторные курсы лечения проводить не следует в связи с опасностью потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. У пациентов, которые получали Золадекс по 3,6 мг для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозамещающая терапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестеронового препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Опыт применения гормонозаместительной терапии у женщин, которые получали Золадекс 10,8 мг, отсутствует.
У больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста корректировать дозу нет необходимости.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
период беременности и кормления грудью, повышенная чувствительность к препарату или другим аналогам ЛГ РГ. Детский возраст.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
частота нежелательных реакций была рассчитана по данным отчетов о клинических исследованиях препарата Золадекс и постмаркетинговых сообщений. К наиболее распространенным нежелательным реакциям относят приливы крови, потливость и реакции в месте введения.
По частоте побочные явления классифицируют: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Таблица 1
Побочные реакции при применении Золадекса по классу систем органов MedDRA
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) | Очень редко | Опухоли гипофиза | Опухоли гипофиза |
| Частота неизвестна | - | Дегенерация фибромы матки | |
| Со стороны иммунной системы | Нечасто | Реакции гиперчувствительности на препарат | Реакции гиперчувствительности на препарат |
| Редко | Анафилактические реакции | Анафилактические реакции | |
| Со стороны эндокринной системы | Очень редко | Кровоизлияния в гипофиз | Кровоизлияния в гипофиз |
| Со стороны метаболизма и питания | Часто | Нарушение толерантности к глюкозеа | - |
| Психические нарушения | Очень часто | Снижение либидоb | Снижение либидоb |
| Часто | - | Лабильность настроения, депрессии | |
| Очень редко | Психические нарушения | Психические нарушения | |
| Частота неизвестна | Лабильность настроения, депрессии | - | |
| Со стороны нервной системы | Часто | Парестезия | Парестезия |
| Компрессия спинного мозга | - | ||
| - | Головная боль | ||
| Со стороны сердца | Часто | Сердечная недостаточностьf, инфаркт миокардаf | - |
| Со стороны сосудов | Очень часто | Приливы кровиb | Приливы кровиb |
| Часто | Изменения АДc | Изменения АДc | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень часто | Гипергидрозb | Гипергидрозb |
| Часто | Высыпанияd | Высыпанияd, облысениеg | |
| Частота неизвестна | Облысениеh | - | |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | Часто | Боль в костях | Артралгия |
| - | - | ||
| Нечасто | Артралгия | - | |
| Со стороны почек и мочевыделительной системы | Нечасто | Непроходимость мочеточников | - |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Очень часто | Эректильная дисфункция | - |
| - | Сухость вульвы и влагалища | ||
| - | Увеличение молочных желез | ||
| Часто | Гинекомастия | - | |
| Нечасто | Чувствительность молочных желез | - | |
| Редко | - | Кисты яичников | |
| Частота неизвестна | - | Кровотечение отмены | |
| Общие нарушения и осложнения в месте введения | Очень часто | - | Реакции в месте введения |
| Часто | Реакции в месте введения | - | |
| Лабораторные исследования | Часто | Снижение плотности костной ткани, увеличение массы тела | Снижение плотности костной ткани, увеличение массы тела |
aСнижение толерантности к глюкозе отмечали у мужчин, применявших агонисты ЛГ РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом в анамнезе.
b Эти фармакологические эффекты нечасто требуют отмены терапии.
c Артериальную гипо- или гипертензию иногда отмечали у пациентов, применявших Золадекс. Изменения обычно временные и исчезают или при продолжении терапии, или после отмены препарата Золадекс. Иногда такие изменения требовали медицинского вмешательства, в том числе отмены Золадекса.
dОбычно легкие, часто проходят без прекращения терапии.
eВначале пациенты с раком предстательной железы могут отмечать временное увеличение выраженности боли в костях, в таких случаях применяют симптоматическое лечение.
f Отмечено в фармакоэпидемиологическом исследовании агонистов ЛГ РГ, которые применяли для лечения рака предстательной железы. Риск, вероятно, повышается при применении с антиандрогенами.
gВыпадение волос на голове отмечали у женщин, в том числе молодого возрасте, которые лечились по поводу доброкачественных гинекологических заболеваний. Обычно это явление невыраженное, но иногда может быть тяжелым.
hОсобенно выпадение волос на теле является ожидаемым эффектом от снижения уровня андрогенов.
Постмаркетинговый опыт
Иногда при применении Золадекса отмечали изменения в результатах анализов крови, случаи дисфункции печени, эмболии легочной артерии и интерстициальной пневмонии.
У женщин при терапии эндометриоза и/или фибромы иногда отмечали гиперкальциемию. При возникновении симптомов гиперкальциемии (например жажды) необходимо провести обследование с целью ее исключения.
Кроме того, у женщин, которые получали препарат по поводу доброкачественных гинекологических состояний, сообщалось о случаях следующих побочных реакций: акне, изменение оволосения тела, сухость кожи, увеличение массы тела, повышение сывороточного ХС, синдром гиперстимуляции яичников (при применении в комбинации с гонадотропинами), вагинит, выделения из влагалища, раздражительность, нарушения сна, утомляемость, периферические отеки, миалгия, спазмы икроножных мышц, тошнота, рвота, диарея, запор, нарушения со стороны органов брюшной полости, изменение голоса.
В начале лечения признаки и симптомы заболевания могут временно усиливаться, в таком случае может быть назначено симптоматическое лечение.
Иногда на протяжении лечения аналогами ЛГ РГ у женщин может наступить менопауза и менструации не восстановятся после завершения терапии. Является ли это следствием влияния препарата Золадекс или следствием гинекологических состояний пациенток — неизвестно.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Мужчины
Золадекс следует назначать с осторожностью мужчинам, у которых существует риск развития непроходимости мочевыводящих путей или компрессии спинного мозга. Необходимо проводить систематическое наблюдение этой категории больных в течение первого месяца терапии. В случае возникновения компрессии спинного мозга или почечной недостаточности вследствие непроходимости мочеточников назначают обычное для данных осложнений лечение. На начальных этапах терапии аналогами ЛГ РГ следует рассмотреть возможность применения антиандрогенов (например ципротерона ацетата 300 мг каждый день на протяжении 3 дней до и 3 нед после терапии Золадексом), поскольку есть сообщения, что это предотвращает возможные последствия начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови.
Применение аналогов ЛГ РГ у женщин может стать причиной снижения МПК. По предварительным данным, при применении бисфосфонатов у мужчин с агонистами ЛГ РГ может снижаться потеря минералов костей. Особую осторожность следует соблюдать в случае пациентов с дополнительными факторами риска развития остеопороза (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, продолжительная терапия противосудорожными средствами или кортикостероидами, остеопороз в семейном анамнезе).
Отмечали случаи изменений настроения, в том числе депрессию. Пациентов с установленной депрессией и с гипертензией необходимо тщательно наблюдать.
Снижение толерантности к глюкозе отмечено у мужчин, которые применяли агонисты ЛГ РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом в анамнезе. Следует контролировать уровень глюкозы в крови.
Женщины
Рак молочной железы в качестве показания
Снижение минеральной плотности костей
Агонисты ЛГ-РГ могут снижать минеральную плотность костей. Через 2 года лечения ранних стадий рака молочной железы среднее уменьшение минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин составляло 6,2 и 11,5% соответственно. Было показано, что через год после отмены лечения минеральная плотность этих костей частично восстанавливается: шейки бедренной кости — до 3,4%, поясничного отдела позвоночника — до 6,4% от начального уровня, однако данные относительно восстановления костной массы очень ограничены. Согласно имеющимся на данный момент данным, у большинства женщин после отмены лечения костная масса восстанавливается.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что при раке молочной железы применение Золадекса в комбинации с тамоксифеном может снижать потерю костных минералов.
Доброкачественные состояния в качестве показания
Золадекс 10,8 мг у женщин показан только для терапии эндометриоза и фибромы.
Применение агонистов ЛГ РГ может приводить к уменьшению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 1% в месяц на протяжении 6-месячного периода лечения. Каждое снижение минеральной плотности костей на 10% в 2–3 раза повышает риск переломов. Полученные данные свидетельствуют, что у большинства женщин плотность костей восстанавливается после прекращения применения препарата.
У пациенток, которые принимают Золадекс для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозаместительная терапия (ГЗТ) замедляла снижение минеральной плотности костей и выраженность вазомоторных симптомов. Опыта применения ГЗТ у женщин, которые применяют Золадекс 10,8 мг, нет.
Нет специфических данных относительно применения препарата у пациентов с установленным остеопорозом или факторами риска его развития (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, продолжительная терапия препаратами, которые снижают минеральную плотность костей, например противосудорожными средствами или кортикостероидами, остеопороз в семейном анамнезе, нарушение питания, например нервная анорексия). Поскольку уменьшение минеральной плотности костей у таких пациентов может быть более опасным, решение о применении препарата Золадекс следует взвешивать в каждом отдельном случае и начинать терапию, только если в результате тщательной оценки определено, что польза будет преобладать над риском. Следует применять дополнительные меры противодействия потере костных минералов.
Кровотечение отмены
В начале применения Золадекса у некоторых пациенток возможны вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Обычно такое кровотечение случается в 1-й месяц после начала лечения, достоверно является реакцией на отсутствие эстрогена и обычно исчезает самопроизвольно. Если кровотечение не проходит, необходимо установить его причину.
Время до восстановления менструаций после прекращения терапии препаратом Золадекс в некоторых случаях может быть удлиненным (средняя продолжительность вторичной аменореи после прекращения применения Золадекса составляет 7–8 мес). В случае необходимости быстрого восстановления менструаций рекомендуется применять Золадекс 3,6 мг. Применение Золадекса может приводить к усилению сопротивления шейки матки, поэтому при расширении шейки матки следует соблюдать осторожность.
Нет клинических данных относительно эффекта применения Золадекса для лечения доброкачественных гинекологических состояний на протяжении более 6 мес.
У женщин репродуктивного возраста необходимо применять негормональные методы контрацепции на протяжении терапии препаратом Золадекс и до восстановления менструаций после завершения лечения. Пациентов с установленной депрессией и больных с АГ необходимо тщательно наблюдать.
Применение Золадекса может привести к положительной реакции на антидопинговый тест.
Указания относительно использования конверта
Применять только в случае, если конверт со шприцем-аппликатором не поврежден. Применять сразу после вскрытия конверта.
Период беременности и кормления грудью. Золадекс не следует применять в период беременности и кормления грудью.
Дети. Золадекс не показан для лечения детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Нет данных о том, что Золадекс может ухудшать способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
неизвестны.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
опыт передозировки у человека небольшой. В случае введения Золадекса ранее запланированного времени или в более высокой, чем назначено, дозе, клинически значимых нежелательных эффектов не выявлено. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о любом влиянии, кроме терапевтического, на концентрацию половых гормонов и половые пути при применении высших доз Золадекса 10,8 мг. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
при температуре до 25 °С.
