- Фарм. группа: Антинеопластические средства.
ВОТРИЕНТ
(VOTRIENT)
действующее вещество: пазопаниб;
1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопанибу (в форме пазопанибу гидрохлорида).
Вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А):
оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171):
оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).
Ликарcька форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТС L01X E11.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение местно распространенной и / или метастатической почечноклеточного карциномы (НКК).
Противопоказания.
Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая доза Вотриенту составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.
Вотриент следует принимать за приемами пищи (по крайней мере за час до еды или через 2:00 после нее) (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Вотриент следует принимать не разжевывая, запивая водой, убедившись в том, что таблетка не поломана но не раздавленная (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Если очередной прием препарата пропущен, его не нужно принимать менее чем за 12:00 до следующего приема.
Коррекция дозы
С целью контроля за побочными реакциями и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Начальное снижение дозы следует делать с 800 мг до 400 мг в сутки. Следующие изменения дозировки - как при увеличении, так и при уменьшении дозы - выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза Вотриенту не должна превышать 800 мг.
ингибитор CYP3A4
Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 может увеличивать концентрацию пазопанибу, поэтому таких комбинаций следует избегать (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавиром, индинавиром, нефазодоном, нельфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом). Если одновременное назначение сильного ингибитора CYP3A4 является обоснованным, рекомендуется снижение дозы Вотриенту до 400 мг, учитывая результаты фармакокинетических исследований. Такая доза, по оценкам, скорректирует площадь под фармакокинетической кривой (AUC) пазопанибу к диапазону уровней этого показателя, наблюдавшиеся при применении препарата без ингибиторов CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако до сих пор отсутствуют какие-либо клинические данные о таком корректировки дозы препарата пациентам, которые получают сильные ингибиторы CYP3A4.
Особые группы пациентов.
почечная недостаточность
До сих пор отсутствует опыт применения Вотриенту пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение Вотриенту таким пациентам не рекомендуется. КК не влиял на клиренс пазопанибу. По предварительным оценкам почечная недостаточность не должна иметь клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопанибу, учитывая низкий уровень экскреции пазопанибу и его метаболитов через почки, коррекции дозы препарата при этом не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
печеночная недостаточность
Безопасность применения пазопанибу и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетические данные, полученные от пациентов с нормальной функцией печени (n = 12) и с умеренной дисфункцией печени (n = 7), свидетельствуют о том, что на фоне умеренной дисфункции печени (общий билирубин превышает в 1,5-3 раза верхнюю границу нормы (ВМН)) клиренс пазопанибу снижается примерно на 50%. У пациентов с умеренной дисфункцией печени дозу Вотриенту необходимо снизить до 200 мг в сутки. До сих пор отсутствуют данные о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы независимо от уровня АЛТ) в связи с этим назначение Вотриенту таким пациентам не рекомендуется. Отсутствуют данные по обоснованию дозирования для пациентов с легкой печеночной дисфункцией.
Больные пожилого возраста
Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.
Побочные реакции.
Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения:
очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100).
Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинического исследования.
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны эндокринной системы
Часто гипотиреоидизмом.
Метаболические и алиментарные расстройства
Очень часто анорексия.
Часто снижение массы тела.
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто преходящие ишемические атаки, дизгевзия.
Нечасто ишемический инсульт.
Со стороны сердца
Часто ишемия миокарда, удлинение интервала QT.
Нечасто полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), дисфункция сердца (например, уменьшение фракции выброса и застойная сердечная недостаточность), инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов
Очень часто артериальная гипертензия.
геморрагические осложнения
Часто носовое кровотечение, гематурия.
Нечасто легочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто диарея, тошнота, рвота, боль в животе.
Часто диспепсия, повышение уровня липазы.
Нечасто перфорация желудочно-кишечного тракта, свищ желудочно-кишечного тракта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы.
Часто нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и ее производных
Очень часто депигментация волос.
Часто высыпания, алопеция, депигментация кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто протеинурия.
общие расстройстваОчень часто повышенная утомляемость, астения, боль в груди.
К лабораторным исследованиям, которые наблюдались в ≥15% пациентов, принимавших Вотриент, относятся: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышение уровня АЛТ, АСТ, глюкозы, общего билирубина, снижение уровня фосфора, кальция, натрия, повышение уровня калия, креатинина , снижение уровня магния, глюкозы.
Передозировки.
В клинических исследованиях изучались дозы Вотриенту до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующим токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.
Симптомы и признаки
До сих пор опыт передозировки Вотриенту ограничен.
Специфического антидота при передозировке пазопанибу нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанибу, поскольку этот препарат существенно не выводится почками и во многом связывается с белками плазмы крови.
Применение в период беременности или кормления грудью.
фертильность
Вотриент может нарушать фертильность у мужчин и женщин.
беременность
До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению Вотриенту беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции.
На сегодня безопасность применения Вотриенту в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, выводится пазопаниб в грудное молоко, поэтому во время лечения Вотриентом необходимо прекратить кормление грудью.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Вотриенту у детей до сих пор не изучены.
Особенности применения.
Влияние на печень.
Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальные) на фоне применения Вотриенту. В клинических исследованиях с Вотриентом на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) и билирубина (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось о изолированное повышение уровня АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. В абсолютном большинстве случаев (92,5%) повышение уровня трансаминаз любой степени тяжести развивалось в первые 18 недель применения препарата.
Необходимо определять сывороточный содержание печеночных ферментов перед началом лечения Вотриентом и по крайней мере каждые 4 недели в течение первых 4 месяцев лечения, а также при наличии клинических показаний. После этого следует продолжать периодическое определение этих показателей.
Для пациентов с исходными (до начала лечения) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций.
Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВМН и ≤ 8 ВМН могут продолжать лечение Вотриентом в условиях еженедельного контроля состояния функции печени, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.
Пациенты с АЛТ> 8 ВМН должны прекратить прием Вотриенту, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриенту расценены как такие, что перевешивают риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. Раздел «Способ применение »). Если после повторного назначения Вотриенту вновь наблюдается повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует окончательно отменить препарат.
Если повышение уровня АЛТ> 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина> 2 ВМН, нужно окончательно отменить Вотриент. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровня этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема этого препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов с только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее установленный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ> 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводились для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.
Для пациентов с уже существующей умеренной печеночной недостаточностью рекомендации по коррекции дозы Вотриенту (кроме уменьшения начальной дозы препарата до 200 мг в сутки) пока не разработаны (см. Раздел «Особые группы пациентов»).
Во время клинических исследований пазопанибу наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов нужно регулярно контролировать уровень артериального давления и при необходимости назначать стандартную антигипертензивную терапию (см. Раздел «Побочные реакции»).
Артериальная гипертензия (уровень систолического АД ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт.ст.) на фоне лечения развивается в ранние сроки (в 39% случаев она развивается до 9 суток, в 88% случаев - в первые 18 недель). В случае персистированием артериальной гипертензии, несмотря на антигипертензивную терапию, доза Вотриенту должна быть снижена (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Вотриент необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриенту.
Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).
Во время клинических исследований по изучению Вотриенту были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или которые имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Вотриенту рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически во время терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.
Во время клинических исследований по изучению Вотриенту наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящих ишемических атак на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют высокий риск тромботических явлений или перенесших такие явления в предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должна основываться на оценке соотношения польза / риск для каждого отдельного пациента.
геморрагические осложнения
По данным клинических исследований, по изучению Вотриенту сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Вотриент не изучали у пациентов, в анамнезе имели эпизоды кровохарканье, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют существенный риск геморрагических явлений.
Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Во время клинических исследований по изучению Вотриенту были случаи перфорации и образования свищей ЖКТ на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. Вотриент следует применять с осторожностью пациентам, которые имеют риск возникновения перфораций и образования свищей ЖКТ.
Исследования по изучению влияния Вотриенту на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию Вотриентом следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии Вотриентом должна основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживления операционной раны. Вотриент необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.
гипотиреоидизмом
Во время клинических исследований по изучению Вотриенту были случаи развития гипотиреоидизма на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.протеинурия
По данным клинических исследований по изучению Вотриенту сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендовано делать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Вотриент следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
До сих пор не проводилось исследований влияния Вотриенту на способность управлять автомобилем или возможность работать с механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопанибу, его неблагоприятное воздействие на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций Вотриенту.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Лекарственные средства, которые оказывают ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4
По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопанибу в микросомах печени человека опосредованное преимущественно ферментом CYP3A4 за незначительного участия CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопанибу.
ингибиторы CYP3A4
Одновременное назначение разовой дозы пазопанибу в виде глазных капель и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола здоровым добровольцам обусловило повышение уровня средней AUC (0-t) и Cmax на 220% и 150% соответственно.
Одновременное применение с Вотриентом сильных ингибиторов CYP3A4 (например таких, как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопанибу. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопанибу в плазме крови.
Назначение 1500 мг лапатиниба, что является субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, переносчиков белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein BCRP] и гликопротеина P вместе с 800 мг Вотриенту обусловило повышение уровня AUC (0-24) и Cmax пазопанибу примерно на 50 60% по сравнению с применением только 800 мг Вотриенту. Одновременное применение Вотриенту и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и гликопротеина P (Pgp), такого как лапатиниба, приводит к увеличению концентраций пазопанибу в плазме крови.
Поэтому комбинаций препарата с сильными ингибиторами CYP3A4 следует избегать, или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным способностью ингибировать CYP3A4. Если назначение сильных ингибиторов CYP3A4 необходимо, показано снижение дозы Вотриенту (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
индукторы CYP3A4
Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопанибу в плазме крови. Рекомендовано подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующим или минимальным индуцирующих действием на этот фермент.
Влияние Вотриенту на субстраты CYP
Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. Во время исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальную индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Вотриент назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Вотриент не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов . Вотриент приводит к увеличению средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение Вотриенту по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг / м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.
Влияние Вотриенту на транспортные белки.
Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1 с IC50 (50-процентная максимальная ингибирующая концентрация) на уровне 1,2 и 0,79 мкмоль / мл соответственно. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, которые элиминируются преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1.
Влияние пищи на Вотриент.
Применение Вотриенту вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент должен назначаться по крайней мере за 1:00 до еды или через 2:00 после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Вотриент является средством для перорального применения, мощным багатомишеневим ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] -1, -2 и -3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR ] -α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль / мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилювання рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. Во время исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирования в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.
Фармакокинетика.
абсорбция
Пазопаниб всасывается при средней времени, необходимого до достижения максимальной концентрации препарата в крови, от 2 до 4:00 после приема препарата. Ежедневный прием препарата вызывает рост AUC в 1,23-4 раза. При увеличении дозы Вотриенту более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.
Системное всасывание пазопанибу возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение Вотриенту вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Вотриент должен назначаться по крайней мере за 1:00 до еды или через 2:00 после него (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Применение одной измельченной таблетки пазопанибу 400 мг увеличивало AUC (0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 1,5 часа по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопанибу и уровень абсорбции при пероральном приеме растут после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, учитывая такое возможно увеличение всасывания препарата, таблетки Вотриенту не нужно измельчать (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
распределение
Связывания пазопанибу с белками плазмы крови у человека in vivo составляло более 99% независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг / мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (Pgp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].
Результаты исследований in vitro показали, что метаболизм пазопанибу опосредованный преимущественно CYP3A4 за незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.
Выведение.
Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приема рекомендованной дозы 800 мг. Выведение препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет <4% от принятой дозы.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны.
таблетки по 200 мг розовая таблетка, покрытая оболочкой, капсулоподобной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить препарат при температуре ниже 30 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовыми крышками, имеющие защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
