ВелкейдВ аптеках Украины

• Международное название: Bortezomib
• Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
• ATС-код: L01XX32
• Условие продажи: по рецепту

ВЕЛКЕЙД
(VELCADE)
действующее вещество: 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), азот.
Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Код АТС L01X X32.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, которым нельзя проводить химиотерапию с трансплантированных костным мозгом (терапия первой линии).
Лечение множественной миеломы у пациентов, получавших хотя бы одну линию терапии или которые не подходят для химиотерапии с трансплантированных костным мозгом (терапия второй линии).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого из вспомогательных компонентов препарата.
Острая печеночная недостаточность.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
Способ применения и дозы.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств.
Монотерапия.
Рекомендуемые дозы.
Рекомендованная начальная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последующих доз Велкейда должно пройти не менее 72-х часов.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов.
До сих пор данные о повторном лечения Велкейд ограничены.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение Велкейдом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м2 снижают до 1 мг / м2; 1 мг / м2 снижают до 0,7 мг / м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то стоит рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только преимущества от его применения не превышают риск.Способ применения.
Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5 секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Пациенты пожилого возраста.
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Пациенты с нарушениями функции почек.
На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина> 20 мл / мин / 1,73 м2), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл / мин / 1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Контролируемого опыта применения Велкейда у пациентов с нарушением функции печени. Тяжелые нарушения функции печени могут влиять на процесс вывода бортезомиба и повышать вероятность лекарственного взаимодействия. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, также стоит рассмотреть возможность коррекции дозы.
Комбинированная терапия.
Рекомендуемые дозы.
Велкейд (бортезомиб) вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (Таблица 2). В циклах 1-4 Велкейд вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Велкейд вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни).
Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.Побочные реакции.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥ / 1000 до <1/100), редко (≥1 / 10000 до <1/1000) , очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии:
очень часто - Herpes zoster (включая диссеминированные)
часто - пневмония, бронхит, синусит, назофарингит, Herpes simplex;
нечасто - сепсис, бактериемия, пневмококковая пневмония, бронхопневмония, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, катетер-связанные инфекции, плевральная инфекция, инфекции, вызванные haemophilus, цитомегаловирусная инфекция, грипп, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, кандидозная инфекция, грибковая инфекция, постгерпетическая невралгия, оральный кандидоз, блефарит.
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные:
нечасто - синдром лизиса опухоли.
Со стороны кроветворения и лимфатической системы:
очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия
часто - лейкопения, лимфопения;
нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы:
нечасто - гиперчувствительность, иммунокомплексных промежуточная чувствительность, возможны реакции, связанные с образованием иммунных комплексов, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит.
Со стороны эндокринной системы:
нечасто - нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ).
Метаболические нарушения:
очень часто - снижение аппетита
часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия;
нечасто - гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, недостаток витамина В12, повышение аппетита, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Психические расстройства:
часто - спутанность сознания, депрессия, бессонница, беспокойство;
нечасто - возбуждение, делирий, галлюцинации, чувство усталости, нарушение настроения, изменения ментального состояния, нарушения сна, раздражительность, патологические сновидения.
Со стороны нервной системы:
очень часто - периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, парестезии, головная боль
часто - полинейропатия, острая периферическая нейропатия, головокружение (кроме вертиго), нарушение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор
нечасто - параплегия, внутричерепное кровотечение, субарахноидальное конвульсивная кровотечение, периферическая моторная нейропатия, обмороки, парезы, расстройства внимания, повышенная активность, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), сонливость, мигрень, когнитивные расстройства, неуверенные движения, постуральное головокружение, ишиас, мононейропатия, расстройства речи, синдром «усталых ног».
Со стороны органа зрения:
часто - снижение резкости зрения, боль в глазах;
нечасто - глазные кровотечения, нарушение зрительного восприятия, сухость глаз, конъюнктивит, выделения из глаз, фотофобия, раздражение, слезотечение, конъюнктивы гиперемия, припухлость глаз.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:
часто - головокружение (вертиго)
нечасто - глухота, тинит, гипокаузия, ослабление слуха.
Со стороны сердца:
нечасто - остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, развитие или обострение застойной сердечной недостаточности, сердечная недостаточность, желудочковая гипокинезия, отек легких и острый отек легких, остановка синусового узла, полная блокада, тахикардия, синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия;
редко - уменьшение объема выброса левого желудочка.
Со стороны сосудистой системы:
часто - артериальная гипотензия, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, артериальная гипертензия,
нечасто - церебральные кровоизлияния, васкулиты, инсульт, легочная гипертензия, петехии, экхимозы, пурпура, обесцвечивание сосудов, расширение сосудов, раневые кровотечения, приливы крови.
Со стороны дыхательной системы:
очень часто - одышка
часто - одышка во время нагрузок, носовые кровотечения, кашель, ринорея;
нечасто - остановка дыхания, гипоксия, закупорка легких, плевральный выпот, астма, респираторный алкалоз, тахипноэ, хрипы, ринит, гипервентиляция, ортопноэ, боль в груди, синусовый боль, ощущение сжатия горла, продуктивный кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор
часто - боль в животе, стоматит, диспепсия, жидкий стул, боли в верхней части живота, метеоризм, вздутие живота, икота, язвы во рту, фаринголарингеальная боль, сухость во рту
нечасто - острый панкреатит, паралитический илеус, антибиотико-ассоциированный колит, колит, рвота с кровью, геморрагическая диарея, кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, энтерит, дисфагия, дискомфорт в брюшной области, отрыжка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, боли в рту, рвота, изменения моторики кишечника, боль в селезенке, эзофагит, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечный боль, кровотечения из десен, боль десен, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром раздражения кишечника, петехии слизистой рта, гиперсекреция слюны, обложения языка, изменение цвета языка, непроходимость кишечника.
Со стороны пищеварительной системы:
нечасто - гепатит, печеночная кровотечение, гипопротеинемия, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и кожных придатков:
очень часто - кожная сыпь,
часто - отечность вокруг глаз, крапивница, зуд, в том числе кожный, эритема, повышенное потоотделение, сухость кожи, экзема
нечасто - эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, ушибы, генерализованный зуд, макулярные высыпания, папулезные высыпания, псориаз, генерализованная сыпь, отечность век, отечность лица, дерматит, алопеция, нарушение роста ногтей, изменения цвета кожи, атопический дерматит, нарушения текстуры волос, потниця , ночное потоотделение, пролежни, ихтиоз, образование узлов на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
очень часто - миалгия
часто - мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боль в костях, боли в пояснице, периферические отеки
нечасто - мышечные спазмы, ощущение тяжести в мышцах, скованность мышц, скованность суставов, боль в ягодицах, отечность суставов, подергивания мышц, припухлость и боль в челюсти.
Со стороны почек и сечовивидильнои системы:
часто - нарушение функции почек, дизурия
нечасто - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочи, частое мочеиспускание, трудности при мочеиспускании, боль в пояснице, энурез, внезапная необходимость мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы:
нечасто - боль в яичках, нарушение эректильной функции.
Общие осложнения и место введения:
очень часто - слабость, повышение температуры тела
часто - астения, повышенная утомляемость, летаргия, озноб, недомогание, гриппозный состояние, периферический отек, боль в груди, боль, отек
нечасто - падение, кровотечения слизистых оболочек, воспаление слизистых оболочек, невралгия, Постинъекционные флебит, екстравазацийни воспаление, Постинъекционные эритема, ощущение холода, ощущение давления в грудной клетке, дискомфорт в груди, паховая боль, ощущение сжатия в грудной клетке.
Изменения лабораторных показателей:
часто - снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы крови
нечасто - повышение уровня АлАТ, АсАТ, билирубина, щелочной фосфатазы крови, креатинина крови, мочевины крови, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы крови, патологические результаты печеночной пробы, снижение количества красных кровяных телец, снижение количества лейкоцитов, снижение уровня бикарбонатов крови, нерегулярный сердечный ритм, повышение уровня С-реактивного белка, снижение уровня фосфатов крови, увеличение массы тела.
Процедурные осложнения:
нечасто - осложнения, связанные с установлением катетеров: писляпроцедурний боль, кровотечения химические ожоги препаратом.
Обзор данных по безопасности у пациентов с множественной миеломой, которые ранее не лечились.
Следующая таблица содержит описание данных по безопасности 340 пациентов с множественной миеломой, которые ранее не лечились, и которые применяли Велкейд (1,3 мг / м2) в сочетании с мелфаланом (9 мг / м2) и преднизоном (60 мг / м2) в проспективном исследовании ИИИ фазы.
Профиль безопасности пациентов, получавших монотерапию Велкейдом был подобен профилю безопасности при применении комбинации Велкейда с мелфаланом и преднизоном.Реактивация вируса Herpes zoster.
Следует проводить противовирусную профилактику пациентам, которые применяют Велкейд. В фазе ИИИ исследований у пациентов с множественной миеломой, которые ранее не лечились, общая частота реактивации herpes zoster была выше у пациентов, получавших комбинацию Велкейд + мелфалан + преднизон по сравнению с комбинацией мелфалан + преднизон (14% и 4% соответственно). Противовирусная профилактика проводилась для 26% пациентов, получавших комбинацию Велкейда с мелфаланом и преднизоном. Частота herpes zoster в этой группе была 17% пациентов, не применяли противовирусные средства по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.
Постмаркетинговый опыт.
Клинически значимые побочные реакции приведены ниже, если они наблюдались в постмаркетинговый период при применении препарата Велкейд и наблюдались либо не наблюдались в клинических исследованиях. Их частота неизвестна.
Инфекции и инвазии: неизвестно - герпесный менингоэнцефалит, септический шок.
Со стороны иммунной системы: неизвестно - ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: неизвестно - энцефалопатия, нейропатия, обратный лейкоенцефалопатичний синдром с поражением задних отделов мозга.
Со стороны органа зрения: неизвестно - очный герпес.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно - сердечная тампонада, перикардит, остановка сердца и кардиопульмональный шок, желудочковая аритмия, полная блокада, мерцание предсердий, тахикардия, синусовая и желудочковая тахикардия.
Со стороны дыхательной системы: неизвестно - пневмонит, пневмония, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острое диффузное инфильтративное заболевания легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, легочное альвеолярный кровоизлияние, острый отек легких, отек легких, эмболия легочной артерии, периферическая эмболия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно - ишемический колит.
Со стороны пищеварительной системы: неизвестно - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и кожных придатков: неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), васкулярные сыпь (включая лейкоцитокластический васкулит).
Передозировки.
У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопения с летальным исходом.
Специфический антидот к препарату Велкейд неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или изотропные препараты) и температуры тела.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Нет клинических данных по применению Велкейда беременным. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. В доклинических исследованиях бортезомиб не проявлял воздействия на эмбриональное развитие у крыс и кроликов в максимально переносимых дозах. Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Велкейд не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение Велкейдом. Пациентов информируют о необходимости применения эффективной контрацепции во время лечения и три месяца после терапии Велкейдом. Если Велкейд применяют во время беременности или при наступлении беременности, пациенты должны быть проинформированы о возможной опасности для плода.
Неизвестно, проникает Велкейд в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения Велкейдом.
Дети.
Велкейд не предназначен для применения у детей вследствие недостаточности данных относительно его безопасности и эффективности.
Особые меры безопасности.
Инструкция по применению. Велкейд - это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Соответствующие методы асептики должны быть использованы. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей. Перед применением содержимое каждого флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный с рН раствора 4-7. Парентеральные лекарственные средства проверяют визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применяют.
Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с локальными требованиями.
Особенности применения.
Лечение Велкейдом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение Велкейдом может вызвать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Наблюдались случаи непроходимости кишечника, поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.
Гематологические осложнения. Чаще всего при терапии препаратом Велкейд наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Частая гематологическая токсичность - оборотная тромбоцитопения. При этом наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдается на 11-й день цикла. Средняя измеренная количество тромбоцитов была около 40% первоначального уровня. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне количества тромбоцитов <75000 / мкл 90% из 21 пациентов имели количество ≤25000 / мкл в ходе исследований, включая 14% <10000 / мкл по сравнению с начальным уровнем количества тромбоцитов> 75000 / мкл, только 14% из 309 пациентов имели количество тромбоцитов ≤25х102 / литр во время исследования. Количество тромбоцитов следует мониторить перед каждой дозой препарата Велкейд. В случае снижения количества тромбоцитов <25 · 109 / л терапию препаратом необходимо прекратить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить уменьшенными дозами с тщательным сопоставлением отношение возможных преимуществ и рисков лечения.
Во время терапии препаратом Велкейд необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Велкейд вызывает периферической нейропатии, которая особенно ощутимой. Однако были отмечены случаи острой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения Велкейд.
Рекомендуется тщательно мониторить пациентов с симптомами нейропатии, такие как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатической боли или слабость. При обнаружении новых или усилении существующих симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.
После коррекции дозы улучшения состояния или коррекция периферической нейропатии отмечалось у 51% пациентов с ≥ II степени периферической нейропатии при монотерапии в фазе ИИИ множественной миеломы и 71% пациентов с ИИИ или IV степени периферической нейропатии или периферической нейропатии, что обусловило к прекращению лечения в фазе ИИ исследований соответственно.
Кроме периферической нейропатии, может быть влияние вегетативной нейропатии на некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные эффекты ограничено.
Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия Велкейдом часто сопровождается поступательным / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Пациенты, у которых развивается ортостатическая гипотензия при применении Велкейд, не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением Велкейдом. Некоторые пациенты нуждаются в лечении ортостатической гипотензии. В меньшем количестве пациентов с ортостатической гипотензии наблюдались случаи непритомнення. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата Велкейд. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетической или амилоидные нейропатии. Для лечения пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатии, применение гипотензивных препаратов, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты, необходимо проводить с осторожностью. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, ощущение «легкости в голове» или потери сознания.
Обратная лейкоенцефалопатичний синдром с поражением задних отделов мозга (RPLS). Сообщалось о случаях заболевания RPLS пациентов, которые лечатся Велкейдом. RPLS является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органа зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении RPLS лечения Велкейдом следует прекратить. Безопасность повторного применения терапии Велкейдом пациентов, у которых ранее был RPLS неизвестна.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба описано развитие или усиление существующей острой и хронической сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. В фазе ИИИ рандомизированного сравнительного исследования частота случаев сердечной недостаточности у пациентов группы, получавших Велкейд, была подобна группы, применяла дексаметазон. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или имеющим заболевания сердца, следует находиться под наблюдением.
Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции легких. У пациентов, принимавших Велкейд, наблюдались единичные случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, такие как пневмонит, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев были фатальными. Рекомендуется делать рентген для определения необходимости дополнительных диагностических мероприятий и служить начальным уровнем для потенциальных легочных изменений после терапии. В случае возникновения новых или ухудшение легочных симптомов (например, кашель, одышка) следует выполнить быструю диагностическую оценку и провести соответствующее лечение пациента. Следует рассмотреть преимущества / риски перед длительным лечением Велкейд.
В клинических исследованиях два пациента, которые принимали высокую дозу цитарабина (2 г / м2 в день) непрерывной инфузии с даунорубицина и препаратом Велкейд при рецидивирующей острой миеломной лейкемии умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м2 в день) непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются расстройства функции почек. Такие пациенты имеют тщательно мониторуватись.
Нарушение функции печени. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, также стоит рассмотреть возможность коррекции дозы.
Со стороны печени. Известны случаи проявлений острой печеночной недостаточности и у пациентов, которым одновременно с бортезомиб предназначались еще несколько лекарственных средств и серьезные медицинские состояния. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Такие пациенты имеют тщательно мониторуватись и должны быть приняты необходимые меры.
Предостережение относительно одновременного применения лекарств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощные CYP3A4 ингибиторами. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с CYP3A4- или CYP2С9-субстратами.
Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения. При применении препарата пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства, следует соблюдать осторожность.
Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции. Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе
с другими механизмами.
Велкейд имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата Велкейд может быть связано с усталостью - очень часто, головокружением - часто, обмороком - нечасто, ортостатической / постуральной гипотензии и нарушением зрения - часто. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменение общего распределения препарата.
Исследования лекарственных взаимодействий оценки воздействия кетоконазола, мощного CYP3A-ингибитора, показали средний прирост 35% AUC бортезамибу (основанных на данных от 12 пациентов). Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением во время приема бортезомиба в сочетании с сильными CYP3A ингибиторами (кетоконазол, ритонавиром).
В исследованиях лекарственного взаимодействия оценка влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, не показала значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба (на основе данных от 17 пациентов).
В случае отсутствия исследований лекарственного взаимодействия по изучению влияния CYP3А4 индукторов на фармакокинетику бортезомиба, пациентов следует тщательно мониторить при применении бортезомиба в сочетании с мощными индукторами (например, рифампицин).
Исследования лекарственного взаимодействия оценки влияния мелфалан-преднизон на Велкейд показали 17% увеличение AUC бортезамибу (на основе данных от 21 пациента), что обоснованно клинической значимости.
В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, получавших перероральни гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, которые принимают пероральные противодиабетические препараты, при лечении Велкейдом должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу противодиабетических средств.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакции, что приводит к апоптозу. Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не подавляет ни один из множества проверенных рецепторов и протеаз, и есть больше чем в 1500 раз селективным к протеасомы, чем для следующих преимущественных энзимов. Кинетика подавления протеасомы была удержаны in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиб, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.
Фармакокинетика.
После болюсного введения доз 1,0 мг / м2 и 1,3 мг / м2 11 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина 50 мл / мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл соответственно. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м2 и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / м2.
Распределение. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 литров до 3294 литров при одно- или многократном введении 0,1 мг / м2 или 1,3 мг / м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух деборованих метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Бортезомиб-деборовани метаболиты инактивируются как 26S ингибиторы протеасомы.
Вывод. Период полувыведения (Т1 / 2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1,0 мг / м2 и 1,3 мг / м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч - после следующих доз 1,0 мг / м2 и 1,3 мг / м2 соответственно.
Особые группы больных.
Печеночная недостаточность. Официальные исследования у пациентов с тяжелым поражением печени не проводились. В случае отсутствия данных препарат Велкейд противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования проводились среди пациентов с разной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы по их величине клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL≥60 мл / мин / 1,73м2, n = 12), средний (CrCL = 40 59 мл / мин / 1,73м2, n = 10), умеренный (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,73м2, n = 9) и тяжелый (CrCL <20 мл / мин / 1,73м2, n = 3 ). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставима всех групп.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.
Несовместимость. Данные отсутствуют.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте.
После растворения Велкейд можно хранить при температуре 25 ° С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8:00.
Упаковка.
Стеклянный флакон емкостью 10 мл с пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой в ??блистерной упаковке и картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.