- Международное название: Comb drug
- Фарм. группа: Противовирусные препараты прямого действия
- ATС-код: J05AR03
- Условие продажи: по рецепту
Трувада
(TRUVADA)
состав
действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг эмтрицитабину и 300 мг тенофовир дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A; (Индиго (Е 132) алюминиевого лака; гипромеллоза, лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171) триацетин).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТС J05A R03.
Клинические характеристики.
Показания.
Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-и-инфицированных взрослых с 18 лет.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Противопоказано детям - (до 18 лет).
Способ применения и дозы.
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
дозировка
Взрослые. Рекомендуемая доза Трувада составляет одну таблетку, принимается перорально один раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием Трувада с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовир с комбинированной таблетки (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно сделать рекомендации относительно дозирования для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке суточной дозы для взрослых, если только отсутствуют доказательства почечной недостаточности.
Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция к эмтрицитабину и тенофовир увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности Трувада для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл / мин), а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) еще не оценен. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять Трувада, только если потенциальная польза лечения считается преобладает риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. Раздел «Особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30 и 49 мл / мин рекомендуется корректировки интервала между приемами препарата. Такие корректировки дозы не были подтверждены в клинических исследованиях, поэтому следует тщательно наблюдать за клинической реакцией этих пациентов (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).
Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл / мин). Рекомендуется прием Трувада каждые 48 часов (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Трувада не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого снижения дозы.
Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется. Если пациенты с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B (HBV) о прекращении применения Трувада, следует проводить тщательный мониторинг по признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
способ применения
Если пациенты испытывают трудности с глотанием, Трувада можно измельчить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.
Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Трувада, и с момента надлежащего приема прошло не более 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат с едой и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Трувада, и с момента надлежащего приема прошло более 12:00, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а надо продолжить прием препарата в обычном режиме.
Если в течение 1:00 после приема препарата Трувада у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, в приеме еще одной таблетки препарата не требуется.
Побочные реакции.
профиль безопасности
В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934 см. Раздел «Фармакологические») частыми побочными реакциями, вероятно связанные с эмтрицитабином и / или тенофовир дизопроксила фумаратом, были тошнота (12%) и диарея (7%). Профиль безопасности эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата в этом исследовании отвечал предыдущему опыту с этими веществами, когда каждая применена отдельно с другими антиретровирусными препаратами.
У больных, получавших тенофовир дизопроксила фумарат наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводит к костной аномалии (нечасто способствует переломов). Пациентам, получающим Трувада рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).
Лактат-ацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени и липодистрофия связанные с тенофовир дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином (см. Раздел «Особенности применения»).
Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).
Прекращение терапии Трувада у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции, что, возможно, были связаны с влиянием компонентов Трувада и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок, перечисленные в Таблице 1 ниже по системам органов организма и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000).Описание выбранных побочных реакций
Почечная недостаточность. Поскольку препарат Трувада может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. Раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к усилению на 40-60% влияния действия диданозину, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области (бычий горб) ( см. раздел «Особенности применения»).
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены (см. Раздел «Особенности применения»).
Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или каким длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).
Лактат-ацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить в условиях симптоматической гиперлактемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие особые популяции.
Пациенты пожилого возраста. Применение Трувада пациентам старше 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения Трувада пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Трувада (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ / вируса гепатита типа B или типа C. В исследовании GS-01-934 только ограниченное количество пациентов была одновременно инфицирована вирусом гепатита типа B (n = 13) или вирусом гепатита типа С (n = 26). Профиль побочных реакций эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ / вирусом гепатита типа B или ВИЧ / вирусом гепатита типа С, был аналогичным тому, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдались более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.
Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией HBV возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).
Передозировки.
Если произошло передозировки, за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Раздел «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающее лечение.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира может удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Небольшое количество данных о беременных (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом. Исследования на животных действия эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение Трувада возможно в период беременности, если это необходимо.
Кормления грудью.
Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в молоке человека. Недостаточно информации о последствиях влияния эмтрицитабину и тенофовир на новорожденных / младенцев. Поэтому Трувада не следует применять в период грудного вскармливания.
Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.
Дети.
Противопоказано применять Трувада пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.
Особенности применения.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Трувада не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Трувада не следует назначать одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина. Не рекомендуется. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции к диданозину, что повышает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальные, случаи панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозировка - 250 мг диданозина, что вводится вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с высокой частотой вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях.
Тройная нуклеозидные терапия. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует близка структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Трувада применяется с третьим нуклеозидными аналогом.
Оппортунистические инфекции. У пациентов, которые получают Трувада или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а значит, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.
Передача ВИЧ. Пациенты должны быть осведомлены о том, что не доказано, что антиретровирусное лечение, включая Трувада, предотвращает риск передачи ВИЧ другим пациентам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.
Почечные нарушения. Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).
Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения Трувада и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные явления при получении Адефовир дипивоксилу, возможно будет необходима более частая проверка функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин), включая пациентов на гемодиализе. Безопасность тенофовир для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл / мин). Корректировка интервала между приемами рекомендуются для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответствующей реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании подгруппа пациентов с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл / мин, которые получали тенофовир дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, имели в 2-4 раза выше экспозицию к тенофовир и ухудшение функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому требуется тщательная оценка пользы-риска, если Трувада применяется пациентам с клиренсом креатинина <60 мл / мин, и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует внимательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, получающих Трувада с удлиненными интервалами между приемами. Применение Трувада не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика») .
Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл / мин, у любого пациента, который получает Трувада, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения Трувада для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл / мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л).
Следует избегать применения Трувада с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения Трувада и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно контролировать функцию почек.
Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-I. Следует избегать применения Трувада пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами ВИЧ-I, имеющие мутацию K65R (см. Раздел «Фармакологические»).
Влияние на кости. Во время 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Эфавиренц, у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обоих экспериментальных группах наблюдали незначительное снижение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксила фумарат. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.
Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.
Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV).
Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться в соответствующие инструкции для применения этих лекарственных препаратов.
Безопасность и эффективность применения Трувада не установлены по лечению хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. Раздел «Фармакологические»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.
Прекращение лечения Трувада пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. Пациенты, которые имеют сопутствующее инфицирования ВИЧ и HBV и которые прекращают прием Трувада, должно быть установлено тщательное наблюдение путем как клинического, так и в следующем лабораторного исследования по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.
Болезни печени. Безопасность и эффективность применения Трувада не установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, которые существовали ранее. Фармакокинетика Трувада и эмтрицитабина у пациентов с заболеваниями печени не исследовались. Фармакокинетика тенофовир изучена у пациентов с заболеваниями печени, и у этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабину маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением потребуют корректировки дозы Трувада (см. Раздел «Фамакокинетика»).
Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.Лактат-ацидоз. О лактат-ацидоз, обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактат-ацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактат-ацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозида должно быть прекращено в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, постепенно растущей гепатомегалии или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.
Следует быть осторожным при введении аналогов нуклеозида любом пациенту с гепатомегалией (особенно женщинам с ожирением), гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином может представлять особый риск.
Пациенты с повышенным риском следует тщательно наблюдать.
Липодистрофия. У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Дальнейшие последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Знания о механизмах неполные. Было выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофии и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и со связанными с препаратом факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения, и связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако 144-недельные клинические исследования с участием ВИЧ инфицированных пациентов, ранее не лечившихся антиретровирусными средствами, свидетельствуют о том, что риск липодистрофии при тенофовир дизопроксила фумарата был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и Эфавиренц.
Нарушение митохондриальной функции. Иn vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и / или в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, неврологические нарушения являются временными или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательная, должно пройти клиническое и лабораторное обследование относительно возможности нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. По такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.
Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались в частности у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и / или длительной комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.
Пациенты пожилого возраста. Действие Трувада не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов Трувада.
Трувада содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными проблемами; как непереносимость галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы всасывания, не должны принимать этот препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследования относительно влияния на способность управления автомобилем и использование механизмов не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно головокружение во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовир дизопроксила фумаратом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Поскольку Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, возникали с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с Трувада. Исследование взаимодействия были проведены только у взрослых.
Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабину и тенофовир не претерпела влияния, если эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат применялись вместе в отличие от применения каждого лекарственного препарата отдельно.
Исследования in vitro и клинической фармакокинетического взаимодействия показали, что возможность взаимодействий опосредованных CYP450 с участием эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами, низкая.
Одновременное применение не рекомендуется. Из-за сходства с эмтрицитабином Трувада не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин (см. Раздел «Особенности применения»).
Как фиксированную комбинацию, Трувада не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любой из компонентов, эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат.
Трувада не следует принимать одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Диданозин. Одновременное применение Трувада и диданозину не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и Таблицу 2).
Лекарственные препараты, которые выводятся через почки. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение Трувада с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции (например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабину и / или лекарственных средств, применяемых одновременно, из-за конкуренции за этот путь вывода.
Применение Трувада следует избегать с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, Фоскарнет, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами Трувада, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, представлены в Таблице 2 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔», дважды в сутки - «bid» и один раз в сутки - «qd»). Если возможно, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается in vivo на тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, является специфической к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-I и ВИЧ-II) и вируса гепатита B.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабину трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фософрилюватися при сочетании вместе в клетках. Эмтрицитабину трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратной транскриптазы ВИЧ-I, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.
Как эмтрицитабин, так и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, нет свидетельств митохондриальной токсичности in vitro и in vivo.
Антивирусная активность in vitro. Синергическое антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабину и тенофовир in vitro. Дополнение к синергических эффектов наблюдали в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.
Резистентность. Резистентность наблюдалась in vitro и в некоторых ВИЧ-И инфицированных пациентов в связи с развитием M184V / I мутаций с эмтрицитабином или K65R мутации с тенофовиром. Не было обнаружено других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовир. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V / I были кросс-резистентными к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к уменьшенной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудина, емтрицибину и тенофовир. Пациентам с ВИЧ-I, имеющие мутацию K65R, следует избегать тенофовир дизопроксила фумарата.
Пациенты с ВИЧ-I, в которых было обнаружено 3 или больше мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations - TAMs), включающих или мутацию обратной транскриптазы M41L, или L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовир дизопроксила фумарата.
Резистентность in vivo (пациенты, которые ранее не получали лечение антиретровирусными препаратами). В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-И из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК> 400 копий / мл на 48, 96 или 144 недели, или на время преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144-я неделя:
Согласно проведенному анализу, мутация M184V / I развилась в 2 из 19 (10,5%) изолятах, полученных от пациентов в группе, в которой они получали эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат / эфавиренз и в 10 из 29 (34,5%) изолятах, проанализированных в группы пациентов, в которой они получали ламивудин / зидовудин / эфавиренз (значение p <0,05, сравнение по точным критерием Фишера, всех пациентов группы, в которой они получали эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, в которой они получали ламивудин / зидовудин).
Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R.
Генотипическая резистентность к эфавиренза, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68%) пациентов в группе, в которой они получали эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат / эфавиренз, по сравнению с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.
Фармакокинетика.
Всасывания. Биоэквивалентность одной таблетки Трувада, покрытой оболочкой, и одной твердой капсулы эмтрицитабину по 200 мг и одной таблетки тенофовир дизопроксила фумарата, покрытой оболочкой 245 мг было установлено после приема однократной дозы здоровым пациентам натощак. После приема Трувада здоровым пациентам эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовир дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабину и тенофовир наблюдаются в сыворотке в пределах от 0,5 до 3,0 часов после приема натощак. Прием Трувада с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальной концентрации тенофовир и увеличение значения AUC и Cmax тенофовир примерно на 35% и 15% соответственно при приеме с богатой жирами или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовир рекомендуется прием Трувада с пищей.
Распределение. После приема эмтрицитабину или тенофовир дизороксилу фумарата эмтрицитабин и тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабину с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг / мл. Иn vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками плазмы крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовир от 0,01 до 25 мкг / мл.
Метаболизм. Метаболизм эмтрицитабину ограничен. Метаболизм эмтрицитабину включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксид диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир НЕ ингибувалы in vitro метаболизм препарата, опосередковувався любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин НЕ ингибировал уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронизацию.
Вывод. Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче примерно 86% и фекалиях примерно 14%. Тринадцать процентов дозы эмтрицитабину определялось в моче трех метаболиты. Системный клиренс эмтрицитабину в среднем 307 мл / мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабину составляет примерно 10:00.
Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70 - 80% выводится в неизмененном виде с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс был оценен примерно в 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема период полувыведения тенофовир составляет примерно от 12 до 18 часов.
Возраст. Фармакокинетические исследования эмтрицитабину или тенофовир с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.
Пол. Фармакокинетика эмтрицитабину и тенофовир у пациентов мужского и женского пола похожа.
Этническое происхождение. Нет клинических важной фармакокинетического разницы для эмтрицитабину в связи с этнической группой. Фармакокинетика тенофовир ни была специально изучена в различных этнических группах.
Дети. В целом, фармакокинетика эмтрицитабину у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобная той, что наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (до 18 лет) не проводились.
Почечная недостаточность. Нет достаточных данных с фармакокинетики эмтрицитабину и тенофовир у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного приема этих препаратов в отдельности или в составе Трувада. Параметры фармакокинетики, главным образом, определялись после приема одноразовых доз эмтрицитабину 200 мг или тенофовир дизопроксила 245 мг неинфицированном ВИЧ пациентам с различными степенями почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходным значениям клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl> 80 мл / мин; незначительные нарушения - при CrCl = 50-79 мл / мин; умеренные нарушения - при CrCl = 30-49 мл / мин и тяжелые нарушения - при CrCl = 10-29 мл / мин).
Средняя (% CV - коэффициент вариации) экспозиция к препарату эмтрицитабину увеличивалась от 12 мкг • ч / мл (25%) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг • ч / мл (6%), 25 мкг • ч / мл (23 %) и 34 мкг • ч / мл (6%) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.
Средняя (% CV) экспозиция к препарату тенофовир увеличивалась от 2185 нг • ч / мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг • ч / мл (30%), 6009 нг • ч / мл (42%) и 15985 нг • ч / мл (45%) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Ожидается, что увеличенный интервал дозирования Трувада у пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, в более высоких пиковых концентраций в плазме крови и более низких уровней Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.
У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease - ESRD), которые нуждаются в гемодиализе, экспозиция к препарату значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 мкг • ч / мл (19%) эмтрицитабину и в течение 48 часов до 42 857 нг • ч / мл (29%) тенофовир.
Рекомендуется изменить интервал между приемами Трувада пациентам с клиренсом креатинина между 30-49 мл / мин. Трувада не приемлема для пациентов с CrCl <30 мл / мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина между 50 и 60 мл / мин прием препарата один раз в сутки, приводил к 2-4-кратному повышению экспозиции к тенофовир и ухудшение функции почек.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика Трувада у пациентов с печеночной недостаточностью не исследовались. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в коррекции дозы Трувада у пациентов с печеночной недостаточностью.
Фармакокинетика эмтрицитабину не исследована у пациентов, не инфицированы вирусом гепатита типа В (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабину в инфицированных HBV пациентов была аналогичной фармакокинетики у здоровых пациентов и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Доза 245 мг тенофовир дизопроксила применялась не инфицирован ВИЧ пациентов с различными степенями печеночной недостаточности, определялись в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что у этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 нг / мл (34,8%) и 2050 нг · ч / мл (50,8%) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг / мл (46 %) и 2310 нг · ч / мл (43,5%) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг / мл (24,8%) и 2740 нг · ч / мл (44%) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, капсулоподобной формы, с тиснением «GILEAD» с одной стороны и гладкие с другой.
Срок годности. 4 года.
Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 30 таблеток в полиэтиленовых флаконах с крышкой с функцией защиты от детей. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
