- Фарм. группа: Препараты, применяемые при сахарном диабете.
ТРАЖЕНТА
(TRAJENTA)
состав
действующее вещество: линаглиптин;
1 таблетка содержит линаглиптину 5 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, кополивидон, магния стеарат, покрытие Opadry® розовое (02F34337) состав покрытия Opadry® розовое (02F34337): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, железа оксид красный (Е172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Препараты, применяемые при сахарном диабете. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Код АТС А10В Н05.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение сахарного диабета II типа для улучшения контроля гликемии у взрослых.
монотерапия:
если с помощью диеты и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови и когда метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказан из-за почечной недостаточности.
Комбинированная терапия:
в комбинации с метформином, когда с помощью диеты и физических нагрузок и приема только метформина не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии;
в комбинации с сульфонилмочевины и метформином, когда с помощью диеты и физических нагрузок и двойной терапии этими препаратами не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии;
в комбинации с инсулином, с метформином или без него, когда данный режим самостоятельно, с диетой или физическими нагрузками не обеспечивает удовлетворительного контроля гликемии.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ
(См. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Способ применения и дозы.
Дозировки.
Доза ТРАЖЕНТЫ составляет 5 мг 1 раз в день. Когда линаглиптин добавляют к метформина следует поддерживать дозирования метформина, а линаглиптин применять сопутствующее.
При применении линаглиптину в сочетании с сульфонилмочевины или инсулином следует рассмотреть применение более низкой дозы сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска гипогликемии (см. Раздел «Особенности применения»).
Особые группы больных.
Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы ТРАЖЕНТЫ не требуется.
Нарушение функции печени. Фармакокинетические исследования указывают на то, что корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени, но клинический опыт применения препарата таким пациентами ограничен.
Пациенты пожилого возраста. Для этой категории больных не требуется коррекция дозы. Однако клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте> 80 лет ограничен и следует проявлять осторожность при лечении этой группы пациентов.
Способ применения.
ТРАЖЕНТУ можно принимать в любое время дня независимо от приема пищи. Если доза пропущена, ее следует принять как можно быстрее. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.
Побочные реакции.
Учитывая влияние вспомогательной терапии на побочные реакции (например, на гипогликемию) побочные реакции были проанализированы и изложены на основе соответствующих режимов лечения (монотерапия, дополнительно к метформина, дополнительно к метформина и сульфонилмочевины, дополнительно к инсулину).
Побочные реакции представлены по системам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определена как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100-<1/10), нечасто
(≥ 1 / 1000- <1/100), редко (≥1 / 10 000- <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).
Побочные реакции, о которых сообщили пациенты, которые принимали ТРАЖЕНТУ 5 мг ежедневно в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии.Постмаркетинговый опыт. На основе постмаркетингового опыта для линаглиптину, по анализу сообщений из спонтанных источников, ангионевротический отек (частота возникновения - редко) и крапивница (частота возникновения - редко) были определены как дополнительные побочные реакции (оценка частоты базируется на объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований).
Передозировки.
Симптомы. Во время контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовые дозы до 600 мг линаглиптину (что эквивалентно дозе, в 120 раз превышающей рекомендуемую) переносились хорошо. Нет опыта применения человеку доз 600 мг.
Лечение. В случае передозировки следует провести промывание желудка, установить клиническое наблюдение и, при необходимости, проводить симптоматическую терапию.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет данных по применению линаглиптину беременными женщинами. В качестве меры пресечения, не следует применять препарат во время беременности.
Период кормления грудью. Нельзя исключать риск для ребенка, которого кормят грудным молоком. Решение о прекращении / продолжении кормления грудью следует принимать после оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины. В случае необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Исследований влияния на фертильность не проводилось.
Дети.
Безопасность и эффективность применения линаглиптину детям до сих пор не установлены. Данные отсутствуют.
Особенности применения.
ТРАЖЕНТУ не следует применять пациентам с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Гипогликемия. Применение только линаглиптину показало частоту гипогликемии, сопоставимую с таковой при применении плацебо. Во время клинических исследований линаглиптину как составляющей комбинированной терапии с лекарственными средствами, которые, как известно, не вызывают гипогликемии (метформин), уровни гипогликемии при приеме линаглиптину были сопоставимы с таковыми у пациентов, принимавших плацебо.
При добавлении линаглиптину к сульфонилмочевины (на основе метформина) частота появления гипогликемии была выше по сравнению с таковой при применении плацебо (см. Раздел «Побочные реакции»).
Препараты сульфонилмочевины и инсулина, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому следует осторожно применять комбинацию линаглиптину с сульфонилмочевины и / или инсулином. Можно рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Панкреатит. В постмаркетинговом периоде применения линаглиптину были спонтанные сообщения о побочной реакции острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомов острого панкреатита: постоянный, сильный боль в животе. Исчезновения симптомов панкреатита наблюдалось после отмены линаглиптину. Если есть подозрение на панкреатит, то применение ТРАЖЕНТЫ следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
ТРАЖЕНТА не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Однако следует предупредить пациентов о риске гипогликемии, особенно в случае применения препарата в комбинации с сульфонилмочевины и / или инсулином.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Оценка взаимодействия с другими лекарственными средствами иn vitro.
Линаглиптин по механизму действия является слабым конкурентным и слабым / умеренным ингибитором CYP фермента CYP3A4, но он не подавляет другие изоферменты CYP. Он не является индуктором изоферментов CYP. Линаглиптин является субстратом гликопротеина P и подавляет опосредованный P-гликопротеин транспорт дигоксина с низкой эффективностью. Учитывая эти результаты и на исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами in vivo считается маловероятным, что линаглиптин вызывает взаимодействия с другими субстратами P-гликопротеина.
Влияние других лекарственных средств на линаглиптин.
Клинические данные, описанные ниже, указывают на то, что риск клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лекарственных средств является низким.
Метформин. Одновременное применение 3 раза в день 850 мг метформина с 10 мг линаглиптину 1 раз в день клинически значимо не повлияло на фармакокинетику линаглиптину у здоровых добровольцев.
Сульфонилмочевина. Фармакокинетика 5 мг линаглиптину в стабильном состоянии не была изменена при одновременном применении однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибенкламида).
Ритонавир. Одновременное применение разовой пероральной дозы 5 мг линаглиптину и многократных пероральных доз 200 мг ритонавира, мощного ингибитора P-гликопротеина и CYP3A4, увеличило AUC и Cmax линаглиптину соответственно примерно вдвое и втрое.
Несвязанные концентрации, обычно ниже 1% при терапевтической дозе линаглиптину, увеличивались в 4-5 раз после одновременного применения с ритонавиром. Моделирование концентраций линаглиптину в плазме в стабильном состоянии с или без ритонавира указывают на то, что увеличение экспозиции НЕ БУДЕТ ассоциироваться с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптину НЕ считались клинически значимыми. Поэтому ожидается клинически значимого взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина / CYP3A4.
Рифампицин. Многократное одновременное применение линаглиптину рифампицин, мощным ингибитором P-гликопротеина и CYP3A4, привело к снижению на 39,6% и 43,8% AUC и Cmax линаглиптину в стабильном состоянии и к снижению примерно на 30% подавление дипептидилпептидазы-4 на низком уровне. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптину в сочетании с мощными индуктором P-гликопротеина может не достигаться, особенно при длительном совместном применении. Одновременное применение с другими мощными индукторами P-гликопротеина и CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не исследовался.
Влияние линаглиптину на другие лекарственные средства.
Во время клинических исследований, как описано ниже, линаглиптин не имел никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, варфарина, дигоксина или пероральных контрацептивов, предоставляя in vivo доказательство малой склонности по взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеина и органическим катионным транспортером (ОКТ).
Метформин. Одновременное ежедневное применение многократных доз 10 мг линаглиптину с 850 мг метформина субстрата органического катионного транспортера, клинически значимо не повлияло на фармакокинетику метформина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредованного ОКТ транспорта.
Препараты сульфонилмочевины. Одновременное применение многократных пероральных доз 5 мг линаглиптину и разовой пероральной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибенкламида) привело к клинически незначимое снижение на 14% AUC и Cmax глибенкламида. Поскольку глибенкламид, главным образом, метаболизируется с участием CYP2C9, эти данные также поддерживают вывод, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими препаратами сульфонилмочевины (например глипизидом, тольбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, главным образом, выводятся с участием CYP2C9.
Дигоксин. Одновременное применение многократных доз 5 мг линаглиптину с многократными дозами 0,25 мг дигоксина не имело никакого влияния на фармакокинетику дигоксина у здоровых добровольцев. Поэтому линаглиптин не является ингибитором опосредованного
P-гликопротеин транспорта in vivo.
Варфарин. Многократные ежедневные дозы 5 мг линаглиптину не повлияли на фармакокинетику
S (-) или R (+) варфарина, субстрата CYP2C9, применявшийся в виде разовой дозы.
Симвастатин. Многократные ежедневные дозы линаглиптину имели минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина в стабильном состоянии, чувствительного субстрата CYP3A4, у здоровых добровольцев. После приема дозы, превышающей терапевтическую, 10 мг линаглиптину одновременно с 40 мг симвастатина ежедневно в течение 6 дней, AUC симвастатина в плазме увеличилась на 34%, Cmax в плазме - на 10%.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с 5 мг линаглиптину не повлияло на фармакокинетику левоноргестрела или этинилэстрадиола в стабильном состоянии.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Линаглиптин - это ингибитор фермента ДПП-4 (дипептидилпептидазы 4, EC 3.4.14.5), фермента, который вовлечен в инактивации гормонов инкретинов GLP-1 и GIP (глюкагонподибного пептида-1, глюкозозависимый инсулинотропичного полипептида). Эти гормоны быстро распадаются при участии фермента ДПП-4. Оба гормона инкретинов вовлечены в физиологическую регуляцию гомеостаза глюкозы. Инкретинов выделяются на низком базальном уровне в течение всего дня, и уровни увеличиваются сразу после приема пищи.
GLP-1 и GIP увеличивают биосинтез инсулина и секрецию с бета-клеток поджелудочной железы в присутствии нормальных и повышенных уровней глюкозы в крови. Более того, GLP-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клеток поджелудочной железы, приводя к снижению выброса глюкозы из печени. Линаглиптин очень эффективно связывается с ДПП-4 обратно и, таким образом, приводит к стойкому увеличению и пролонгации уровней активного инкретинов. Линаглиптин зависимости от уровня глюкозы увеличивает уровни секреции инсулина и снижает секрецию глюкагона, таким образом приводя к общему улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с ДПП-4 и демонстрирует селективность, что больше чем в 10000 раз превышает активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.
Фармакокинетика.
После приема внутрь дозы 5 мг здоровым добровольцам линаглиптин быстро всасывался с максимальными концентрациями в плазме (средний Tmax) через 1,5 часа после приема дозы.
Концентрации линаглиптину в плазме снижаются трехфазным способом с длительным конечным периодом полувыведения (конечный период полувыведения линаглиптину составляет более 100 часов), что в большей степени связано с насыщенным, тесным связыванием линаглиптину с ДПП-4, и не влияет на накопление препарата . Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптину, как определено с перорального применения многократных доз 5 мг линаглиптину, составляет примерно 12:00. После дозирования 1 раз в день 5 мг линаглиптину концентрации в плазме в стабильном состоянии достигаются третьей дозой. AUC линаглиптину в плазме увеличилась примерно на 33% после доз 5 мг в стабильном состоянии по сравнению с первой дозой. Коэффициенты внутришньоособистои и межличностных вариации AUC линаглиптину были маленькими (соответственно 12,6% и 28,5%). Фармакокинетика линаглиптину не является линейной; вообще, AUC линаглиптину в плазме увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Фармакокинетика линаглиптину была обычно подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Абсорбция. Биодоступность линаглиптину составляет примерно 30%. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров с линаглиптином продлевал время до достижения Cmax на 2:00 и снижал Cmax на 15%, но не наблюдалось никакого влияния на AUC 0-72год .. Не ожидается ни клинически значимого влияния изменений Cmax и Tmax, так линаглиптин можно независимо от приема пищи.
Распределение. В результате связывания с тканями средний кажущийся объем распределения в стабильном состоянии после разовой внутривенной дозы 5 мг линаглиптину здоровым добровольцам составляет примерно 1110 литров, указывая на то, что линаглиптин экстенсивно распределяется по тканям. Связывания линаглиптину с белками плазмы зависит от концентрации, снижаясь с 99% при 1 нмоль / л до 75-89% при ≥ 30 нмоль / л, отражая насыщение связывания с ДПП-4 с увеличением концентрации линаглиптину При высоких концентрациях, когда ДПП-4 полностью насыщается, 70-80% линаглиптину связывалось с другими белками плазмы, а не с ДПП-4, таким образом, в плазме 30-20% не были связаны.
Метаболизм. После приема внутрь 10 мг дозы [14C] линаглиптину примерно 5% радиоактивности было выведено с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптину. Был обнаружен один основной метаболит с относительной экспозицией 13,3% линаглиптину в стабильном состоянии, который, как оказалось, является фармакологически неактивным и, таким образом, участвует в ингибиторной активности линаглиптину в плазме относительно дипептидилпептидазы-4.
Вывод. После приема внутрь 10 мг дозы [14C] линаглиптину здоровым добровольцам примерно 85% введенной радиоактивности было выведено с калом (80%) или с мочой (5%) в течение 4 дней после применения. Почечный клиренс в стабильном состоянии составлял примерно 70 мл / мин.
Особые группы больных.
Нарушение функции почек. В стабильном состоянии экспозиция к линаглиптину у пациентов с легким нарушением функции почек была сравнительной со здоровыми добровольцев. Стабильные предсказания для AUC линаглиптину у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывали на сравнительную экспозицию в экспозицию у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Кроме того, ожидается, что линаглиптин выводится в терапевтически значимой степени с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы линаглиптину для пациентов с любой степенью нарушения функции почек. Кроме того, легкое нарушение функции почек не имело никакого влияния на фармакокинетику линаглиптину у пациентов с сахарным диабетом II типа, оценивалось при фармакокинетических анализов группы пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов без сахарного диабета с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) средние AUC и Cmax линаглиптину были подобны соответствующих значений у здоровых добровольцев после введения многократных доз 5 мг линаглиптину. Не предлагается корректировать дозу линаглиптину для пациентов с сахарным диабетом и с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.
Индекс массы тела (ИМТ). Учитывая индекс массы тела не нужно проводить корректировку дозы. ИМТ не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину в результате фармакокинетического анализа популяции данных исследований.
Пол. В зависимости от пола не нужно проводить корректировку дозы. По данным исследований фармакокинетического анализа популяции, пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте до 80 лет не нужно проводить корректировку дозы, поскольку возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину, по данным исследований фармакокинетического анализа популяции. Пациенты пожилого возраста (65-80 лет, самым пациентам было 78 лет) имели сравнительные концентрации линаглиптину в плазме по сравнению с таковыми у молодых пациентов.
Дети. Исследование характеризующие фармакокинетику линаглиптину в педиатрических пациентов еще не проводились, поскольку препарат детям не применяют.
Расовая принадлежность. В зависимости от расовой принадлежности не требуется проводить корректировку дозы. Расовая принадлежность не имела никакого явного влияния на концентрации линаглиптину в плазме учитывая анализ доступных фармакокинетических данных, включая пациентов европейского, латиноамериканского, африканского и азиатского происхождения. Дополнительно было выявлено, что фармакокинетические характеристики аналогичны в исследованиях I фазы с участием здоровых добровольцев из Японии, Китая и стран Европы.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, со скошенными краями, с символом компании Берингер Ингельхайм с одной стороны и знаком «D5» с другой стороны.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
