ТессиронВ аптеках Украины

  • Фарм. группа: Антитромботические

ТЕССИРОН
(TESSERON)
состав
действующее вещество: клопидогрел;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 97,857 клопидогреля гидросульфата, что соответствует 75 мг клопидогреля в форме основания;
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, натрия кроскармеллоза, глицерин дибегенат, гипромеллоза, лактоза, титана диоксид (E 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа.
Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов за исключением гепарина.
Код АТС B01A C04.
Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика атеротромбозу у взрослых
пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее 6 месяцев после возникновения) или у больных с установленными заболеваниями периферических артерий ( поражения артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей); пациентов с острым коронарным синдромом:
- С острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов с установленным стентом при чрескожное коронарное вмешательстве, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)
- С острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК (у пациентов, которые получали медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Противопоказания. Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Тяжелое нарушение функции печени. Острое кровотечение (например, язва или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст.
Способ применения и дозы.
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Клопидогрел применяют один раз в сутки в дозе 75 мг независимо от приема пищи.
Пациенты с острым коронарным синдромом:
- При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг (4 таблетки по 75 мг) и затем продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки (с АСК в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку высокие дозы АСК связаны с более высоким риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Известно, что применение возможно в течение до 12 месяцев, а максимальный эффект отмечается через 3 месяца лечения;
- При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел применяют один раз в сутки в дозе 75 мг, начиная с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг
(4 таблетки по 75 мг) в комбинации с АСК, с применением или без тромболитиков. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует проводить без нагрузочной дозы. Комбинированное лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее четырех недель. Польза от комбинированного применения клопидогреля и АСК в период, превышающий четыре недели, не известна.
фармакогенетика
У лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 наблюдается ослабленная ответ на лечение клопидогрелем, оптимальный режим дозирования у таких лиц не установлено.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек терапевтический опыт ограничен (см. "Меры предосторожности").
Нарушение функции печени
У пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и пациентов, у которых может быть геморрагический диатез, терапевтический опыт применения ограничен (см. "Меры предосторожности").
Побочные реакции.
Известно, что кровотечение является самой распространенной реакцией, она отмечалась, главным образом, в течение первого месяца лечения.
Частота выявленных побочных реакций определена по следующей классификации: часто (≥1 / 100,
<1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). В каждом классе систем органов побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности.Передозировки.
Передозировка при применении клопидогреля может приводить к увеличению времени кровотечения и соответствующих осложнений, связанных с кровотечениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. Если нужна быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Тессирон противопоказан при беременности, поскольку клинические исследования применения клопидогреля в период беременности отсутствуют.
Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется клопидогрел в грудное молоко.
В период лечения Тессироном следует прекратить кормление грудью.
Дети.
Тессирон не применяется у детей.
Особенности применения. Из-за риска кровотечения и гематологических побочных реакций следует сразу же провести подсчет форменных элементов крови и / или другие соответствующие исследования, если появляются клинические симптомы, свидетельствующие о кровотечение (см. «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также пациентам, которые получают лечение АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb / IIIa или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2.
Необходимо внимательно наблюдать за появлением каких-либо симптомов кровотечения, в том числе скрытой кровотечением, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациенту необходима плановая хирургическая операция, которая временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции.
Пациенты должны сообщать врачам (в том числе стоматологам) о том, что они принимают клопидогрел, перед планированием хирургической операции и перед назначением любого нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно с желудочно-кишечной и внутриглазной). Пациентов следует предупредить, что может понадобиться длительное время, чем обычно, для остановки кровотечения, если они принимают клопидогрел (в монотерапии или в комбинации с АСК), и что они должны сообщать врачу о любом необычную кровотечение (ее место и продолжительность). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП) при приеме клопидогреля наблюдалась очень редко, иногда даже после кратковременного применения. TTП сопровождается тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими симптомами, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП - потенциально летальный состояние, которое требует немедленного лечения, включая плазмоферез. Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя назначать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта. Фармакогенетика: есть данные, что у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается ниже концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. В них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19 (см. "Фармакологические свойства"). Поскольку клопидогрел метаболизируется в активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента может привести к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме и снижение клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют CYP2C19 (см. Перечень ингибиторов CYP2C19 в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хотя данные об угнетении CYP2C19 противоречивые для класса ингибиторов протонного насоса, известно о взаимодействии между клопидогрелом и, возможно, всеми представителями этого класса. Поэтому одновременного применения ингибиторов протонного насоса и клопидогреля следует избегать, за исключением случаев крайней необходимости. Данные о том, что другие препараты, которые снижают секрецию кислоты в желудке, такие как H2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля, отсутствуют. Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует применять с осторожностью (см. "Способ применения и дозы»). Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует применять с осторожностью (см. "Способ применения и дозы»). Тессирон содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, Тессирон противопоказан (см. «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. В случае возникновения головокружения (см. «Побочные реакции») пациенты не должны управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
оральные антикоагулянты
Одновременно применять клопидогрел с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. "Меры предосторожности").
Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa
Клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургическое вмешательство или другими патологическими состояниями, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa (см. "Меры предосторожности").
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня существенно не влияло на увеличение времени кровотечения, удлиненного приемом клопидогреля. Фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно, и это может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому при одновременном применении следует быть осторожными (см. "Меры предосторожности").
гепарин
Известно, что применение клопидогреля не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло угнетающего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином возможно, это может приводить к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. "Меры предосторожности").
тромболитических средства
Известно, что безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических препаратов и гепарина оценивали у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических препаратов и гепарина вместе с АСК.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Известно, что одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало частоту скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП до сих пор не известно, повышается риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогреля со всеми НПВП. Поэтому НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, следует применять одновременно с клопидогрелом с осторожностью (см. «Особые указания»).
Ингибиторы протонного насоса
Хотя данные о степени угнетения активности CYP2C19 под действием различных препаратов из группы ингибиторов протонного насоса не одинаковы, есть данные, указывающие на существование взаимодействия между клопидогрелом и, возможно, всеми представителями этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев крайней необходимости. Нет данных о том, что другие препараты, которые снижают секрецию кислоты в желудке, такие как H2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.
Другие препараты, принимаемые одновременно
Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично под действием CYP2C19, применение препаратов, притесняют активность этого фермента может приводить к снижению уровня активного метаболита клопидогреля в плазме и снижение клинической эффективности. Одновременного применения препаратов, которые притесняют CYP2C19, следует избегать. К препаратам, которые притесняют активность фермента CYP2C19, относятся: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Не выявлено клинически значимых фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или комбинацией атенолола и нифедипина.
На фармакодинамическое активность клопидогреля существенно не влияло одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не менялась при одновременном применении с клопидогрелом.
Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Известно, что карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома P450 2C9. Это потенциально может повысить уровень фенитоина и тольбутамида в плазме, а также НПВС, метаболизирующихся цитохромом P450 2C9, но, несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Кроме взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, описанными выше, исследований по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые часто применяют пациентам с заболеваниями атеротромбозом, не проводилось. Однако известно, что при одновременном применении других лекарственных средств с клопидогрелом, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb / IIIa, не наблюдалось клинически значимых побочных действий.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется ферментами CYP450 с образованием активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и следующую опосредованную АДФ активацию комплекса гликопротеина GPIIb / IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимого связывания воздействие оказывается на тромбоциты на всю продолжительность их существования (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызванную другими агонистами, чем АДФ, также подавляется путем блокады амплификации активации тромбоцитов путем высвобождения АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется при участии ферментов CYP450, среди которых полиморфные или те, что ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов может быть достигнуто адекватное угнетение агрегации тромбоцитов.
С первого дня применения клопидогреля в повторных суточных дозах 75 мг наблюдается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Этот эффект прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под влиянием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются на начальный уровень в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Известно, что клопидогрел существенно снижает частоту новых ишемических явлений (общая конечная точка для инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК; эффективность клопидогреля не зависит от применения комбинированной терапии (например, гепарина, антагонистов GPIIb / IIIa рецепторов тромбоцитов, фибринолитиками, гиполипидемических средств, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ), дозы АСА (75-325 мг один раз в сутки), а также от возраста и пола.
Фармакокинетика.
абсорбция
После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средние пиковые уровни неизмененного клопидогрела (примерно 2,2-2,5 нг / мл после однократного приема 75 мг перорально) в плазме отмечались примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% на основе выведения с мочой метаболитов клопидогрела.
распределение
Клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы крови человека (98% и 94% соответственно).
метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями метаболизма: один опосредованный эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивных карбоксильных производных (85% от всех циркулирующих метаболитов), а второй опосредованный множеством цитохрома P450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксоклопидогрел. Дальнейшее метаболизм промежуточного метаболита 2-оксоклопидогрел приводит к образованию активного метаболита, тиольной производного клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредованный CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.
вывод
После приема меченого 14C клопидогреля у человека около 50% выводится с мочой и приблизительно 46% - с калом в течение 120 часов после приема. После однократного приема внутрь 75 мг клопидогреля период его полувыведения составляет примерно 6:00. Период полувыведения основного неактивного метаболита составляет 8:00 после однократного и многократного приема.
фармакогенетика
Известно, что клопидогрел активируется несколькими полиморфными ферментами CYP450. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным анализа агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функциональном метаболизма, в то время как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют пониженном метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют 85% аллелей со сниженной функцией у людей белой расы и 99% - у людей азиатской расы.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек
После многократного применения 75 мг клопидогреля в сутки у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 5-15 мл / мин) ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению со здоровыми добровольцами, однако продолжительность времени кровотечения была подобна таковой у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени
После многократного применения 75 мг клопидогреля в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ингибирование индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов было подобным таковой у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения было также подобным.
расовая принадлежность
Распространенность аллелей CYP2C19, что вызывает промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности. Есть ограниченные данные по азиатской популяции, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинического эффекта.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 10 мм.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света и влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 14 таблеток в одном блистере, по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.