- Международное название: Efalizumab
- Фарм. группа: Иммуносупрессанты
- ATС-код: L04AA21
- Условие продажи: по рецепту
Раптива
(Raptiva)
Общая характеристика:
Международное название эфализумаб (efalizumab)
основные физико-химические свойства: белый или бесцветный порошок в форме лепешки;
1 флакон содержит 125 мг эфализумаба, который является препаратом рекомбинантнихмоноклональних антител, подобных человеческих;
Вспомогательные вещества: полисорбат 20, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид моногидрат, сахароза;
растворитель: вода для инъекций.
Форма выпуска. Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Фармакологическая группа. Селективные имуносупресуючи агенты. Код ATCL04AA21.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Эфализумаб представляет собой рекомбинантнимоноклональни антитела, подобные человеческим, которые были виробленогенно-инженерными методами из клеток яичника китайского хомячка (CHO). Эфализумаб является IgG1 каппа иммуноглобулином, который содержит постоянные участки человеческой последовательности и мышиные легкий и тяжелый цепи, которые комплиментарно определяют последовательности. Эфализумаб специфически связывается с CD11a-субъединицей LFA-1 (антигена-1, связанного с лимфоцитарной функцией) - поверхностным белком клеток лейкоцитов. Взаимодействие LFA-1 с его лигандами ICAM-1, -2 and 3 (внутришньоклитиннимиадгезийнимы молекулами 1, 2 и 3) способствует функции Т-клеток (хелперов и киллеров), цитотоксичности, зависимой от Т-клеток, и транссудации лимфоцитов.
Эфализумаб ингибирует связывание LFA-1 с ICAM-1, которые влияют на адгезией Т-лимфоцитов к клеткам других типов. LFA-1 имеющиеся на активованихТ-лимфоцитах, а уровень ICAM-1 повышается на эндотелиальных клетках такератиноцитах псориатических бляшек. Путем предотвращения LFA-1 / ICAMзвьязуванню, эфализумаб может облегчать признаки и симптомы псориаза за рахунокингибиювання нескольких этапов иммунологического каскада:
Ингибирование первичной активации Т-лимфоцитов в лимфатических узлах (включая пролиферацию Т-лимфоцитов, экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (IL-2), экспрессию CD11a и высвобождения цитокинов)
Ингибирования перемещения Т-лимфоцитов к участкам, пораженных псориазом;
Ингибирования взаимодействия Т-лимфоцитов с кератиноцитами;
Ингибирование эффект пахотных цитотоксических функций Т-клеток (CD8).
В исследованиях, в которых применялась начальная доза 0,7 мг / кг препарата, после чего в течение 11 недель вводились дозы 1,0 мг / кг / неделю, эфализумаб максимально уменьшал экспрессию CD11a на Т-лимфоцитах крови примерно на 15 - 30% относительно базовых значений, а количество насыщенных CD11a -до <5% относительно базового количества доступных участков для связывания CD11a. Полный эффект наблюдался через 24 - 48 часов после введения первой дозы тапидтримувався в промежутках между еженедельными введениями доз препарата. В пределах от 5 до 8 недель после введения последней 12-й дозы эфализумаба, которая составляла 1,0 мг / кг / неделю, уровень CD11a возвращался к уровню, который примерно составлял 25% от базовых значений.
Другим фармакодинамическим маркером лечения эфализумаб является увеличение абсолютного количества лейкоцитов в кровообращении. Повышение абсолютного количества становилось заметным в пределах 24 часов после введения первой дозы и возвращалось к базовому уровню после прекращения лечения. Наибольшее повышение наблюдалось для абсолютного количества лимфоцитов в кровообращении. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших Раптиву в дозировке 1,0 мг / кг / нед, среднее количество лимфоцитов пидвищуваласьприблизно вдвое по сравнению с базовой количеством. Увеличение наблюдалось дляCD4 Т-лимфоцитов, CD8 Т-лимфоцитов, B- лимфоцитов и клеток природнихкилерив (NK), хотя увеличение NK и CD4 клеток было меньшим по сравнению с другими типами клеток. При подкожном введении эфализумаба в дозировке 1,0 мг / кг / неделю уровень лимфоцитов возвращался в пределы 10% от базового уровня через 8 недель после введения последней дозы.
Фармакокинетика. Эфализумаб проявил нелинейную фармакокинетику. В исследованиях, в которых применялась начальная доза 0,7 мг / кг, после которой вводились дозы по 1,0 мг / кг / нед, концентрация в сыворотке крови ефализумабудосягала равновесной через 4 недели после начала лечения, причем средние минимальные и максимальные концентрации составляли около 9 мкг / мл и 12 мкг / мл соответственно. Клиренс равновесного состояния равен 24 мл / кг / сут (диапазон: 5 -76 мл / кг / сут, n = 25). Среднее время вывода эфализумаба после введения последней равновесной дозы составлял 25 дней (диапазон: 13 - 35 дней, n = 17). Биодоступность эфализумаба оценивалась 30 - 50%.
На основе данных, полученных с участием 1088 пациентов, наиболее значимым переменным параметром, который влиял на клиренс эфализумаба, была признана масса тела пациентов, что согласуется с дозировкой препарата в соответствии с массой тела. На клиренс эфализумаба существенно не влияли пол, раса, базовый уровень индексуPASI (индекс площади и активности псориаза), базовый уровень лимфоцитов и возраст.
Человеческие анти человеческие антитела (ЛАЛА) к эфализумаба были обнаружены примерно у 6,3% оцениваемых пациентов. Хотя реакция на эфализумаб в этих осиббула явно пониженной, наличие ЛАЛА-отклика не влияла на фармакодинамичнипараметры и фармакокинетику препарата. Также было установлено явного влияния этих антител на общую безопасность и клиническую эффективность лекарственного средства.
Показания.
Лечение взрослых пациентов с бляшечная псориазом умеренной и тяжелой степени.
Способ применения и дозы.
Лечение препаратом следует проводить под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт применения системной иммуномодулирующей терапии псориаза. Раптива предназначена для подкожных инъекций. Участки для инъекций следует менять. Порошок следует разводить растворителем, который прилагается, непосредственно перед применением.
Сначала вводится начальная доза, составляет 0,7 мг / кг массы тела, после чего проводят еженедельные инъекции по 1,0 мг / кг массы тела.
Обычно начальная терапия проводится в течение 12 недель. Рекомендуется продолжать терапию после первых начальных 12 недель лечения для поддержания или дальнейшего улучшения состояния пациентов, которые отвечают на лечение.
Лечение Раптивой следует прекратить, если через 12 недель не наблюдается существенного эффекта (то есть индекс PASI уменьшается <50%).
Опыт применения Раптивы в комбинации с циклоспорином, метотрексатом, PUVA-терапией (сочетание действия псоралена с УФ-излучением) и другими препаратами для системной терапии отсутствует. Во время лечения необходимо проводить регулярный контроль количества тромбоцитов (в течение первых трех месяцев ежемесячно, затем - через каждые три месяца) и белых кровяных телец.
Противопоказания.
Раптива противопоказана для лечения:
Пациентов с гиперчувствительностью к эфализумаба или любых других компонентов препарата.
Пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пациентов с тяжелыми инфекционными болезнями.
Побочное действие.
Пусть распространенными симптоматическими побочными эффектами, которые наблюдались во время лечения Раптивой, были острые гриппоподобные симптомы легкой и средней степени тяжести, которые зависели от дозы препарата и включали: головная боль, лихорадку, простуду, тошноту и миалгии. В великихплацебо-контролируемых исследованиях такие реакции наблюдались в течение 12 недель лечения примерно у 43% пациентов, принимавших Раптиву, и у 22% пациентов, принимавших плацебо. После начала терапии (после 3-й и последующих еженедельных инъекций препарата) такие реакции в целом наблюдались менее частота в такой же пропорции, что наблюдались для группы, принимавшей плацебо.
Побочные эффекты перечислены ниже по частоте и классификации системных органов.
(1) Гриппоподобный синдром и связанные с ним симптомы. Гриппоподобные симптомы, которые наблюдались при проведении клинических исследований, включавших головная боль, простуду, лихорадку, тошноту и миалгии. Процент пациентов, сообщали о гриппоподобные симптомы, был большим при первой инъекции, уменьшался более чем на 50% при следующей, второй инъекции, после чего частота этих реакций уменьшалась до процента, который можно сравнить с частотой подобных эффектов у пациентов, принимавших плацебо. В одном из случаев эти симптомы не были серьезными, причем такие реакции оценивались как тяжелые менее чем в 5% случаев. В целом, развитие острых гриппоподобных симптомов обусловило прекращение терапии менее чем у 1% пациентов.
(2) лейкоцитоз и лимфоцитоз. В широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при терапии Раптивой устойчивый а симптоматичнийлимфоцитоз развивался в до 50% пациентов (все полученные значения превышали верхнюю границу нормы в 2,5 - 3,5 раз). После прекращения лечения количество лимфоцитов возвращалась к базовой. Кроме того, у небольшой части пациентов спостеригалосьнезначне рост числа нейтрофилов и эозинофилов.
(3) Рост уровня щелочной фосфатазы и печеночных трансаминаз (ALT). В широкомасштабнихплацебо-контролируемых клинических исследованиях на протяжении лечения Раптивоюприблизно в 3,5% пациентов развивалось устойчивый рост уровня щелочной фосфатазы. Все полученные значения были в 1,5 - 3 раза выше верхней нормальную границу и возвращались к базовому уровню после прекращения терапии. Во время лечения у пациентов, применявших Раптиву, примерно на 1,7% чаще развивался повышенный уровень ALT по сравнению с группой плацебо. Все случаи были а симптоматическими, а полученные значения превышали нормальную верхнюю границу в 3 - 9 раз и возвращались к базовому уровню после прекращения терапии.
(4) Гиперчувствительность и аллергические реакции. Как и другие препараты, которые содержат белки, Раптива имеет иммуногенные свойства. В широкомасштабнихплацебо-контролируемых клинических исследованиях процент пациентов, страдающих от реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, покраснение и аллергические реакции, был на 2,8% выше в группе, принимавшей Раптиву (8,3%) по сравнению с группой пациентов, принимавшей плацебо (5,5%). Серьезных или тяжелых побочных реакций гиперчувствительности не наблюдалось. До сих пор не сообщалось о анафилактические случаи при применении Раптивы (см. "Меры предосторожности").
(5) тромбоцитопения. Сообщалось о 8 случаев (0,3%) тромбоцитопении, для которых уровень тромбоцитов составлял меньше, чем 52 000клитин / мкл (для плацебо - ни одного случая). По медицинскому надзору и дополнительной информации см. раздел "Особенности применения".
(6) Инфекции. В течение первых 12 недель лечения серьезные инфекцииспостеригались в 7 из 1620 пациентов (0,4%), в то время, когда для группы плацебоця количество составляло 1/715 (0,1%). Всего во всех исследованиях инфекционные заболевания наблюдались в 27 из 2475 пациентов.
Злокачественные и доброкачественные новообразования
С методами терапии, влияющие на активность иммунной системы, загаломповьязуеться повышение частоты развития злокачественных новообразований. В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований была подобной для пациентов, примайлы Раптиву и плацебо (1,8 / 100 пациентов / год - для Раптивита 1,6 / 100 пациентов / год для плацебо). К этому времени опыт застосуванняРаптивы не показал доказательств увеличения риска развития злокачественных новообразований, которые превышали таковые показатели для общей популяции (см. "Меры предосторожности").
Передозировки.
В клиническом дослиження, в котором пациенты принимали высшие дозиефализумабу (до 10 мг / кг массы тела в / в), у одного из пациентов, который приймаввнутришньо венную дозу 3 мг / кг, в день введения дозы исследуемого препарата наблюдался сложный симптом гипертензии, простуды и лихорадки, требующий дальнейшей госпитализации пациента. У другого пациента, приймаввнутришньо венную дозу 10 мг / кг, после введения эфализумаба наблюдалось тяжелая рвота, которое тоже требовало госпитализации. Оба случая были виликованибез каких-либо последствий. При подкожном введении доз препарата до 4 мг / кг / неделю не наблюдалось каких-либо токсикологических реакций.
Специфический антидот к Раптивы или любое специфическое лечение ее передозировки, кроме прекращения лечения и обследования пациента, неизвестны. В случаях передозировки препарата рекомендуется проведение тщательного обследования пациента и немедленного соответствующего симптоматического лечения.
Особенности применения.
Расстройства иммунной системы
Раптива является имуносупресуючим препаратом и потенциально может увеличивать риск инфекционных заболеваний и ре активировать латентные и хронические инфекции. Применение Раптивы для лечения пациентов с хроническими или рецидивуючимиинфекцийнимы заболеваниями в анамнезе следует проводить с осторожностью. Если у пациента развивается тяжелая инфекционная болезнь, лечение Раптивой следует прекратить (см. "Противопоказания).
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания
Неизвестно, может ли применение Раптивы увеличивать риск розвиткулимфомы и других опухолей. Если во время лечения пациента развивается злокачественное новообразование, лечение Раптивой следует прекратить (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Широкомасштабных исследований применения Раптивы с другими сильнимипротипсориатичнимы препаратами для системного применения, такими якциклоспорин, метотрексат или PUVA-терапия, не проводилось, поэтому препарат не следует применять в таких комбинациях. Развитие лимфомы и других опухолей может быть обусловлен изменением или снижением лимфоцитарной функции.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности
Как и любые рекомбинантные препараты, Раптива имеет потенциальные иммуногенные свойства. Поэтому если наблюдаются какие-либо серьезные реакциигипер чувствительности или аллергические реакции, применение Раптивы следует немедленно прекратить и начать проведение соответствующей терапии (см. "Рядом надежда»).
тромбоцитопения
Во время лечения Раптивой может наблюдаться тромбоцитопения, клиническими проявлениями которой являются экхимозы, спонтанные синяки, кровотечения и кровотечения зишкирно-слизистых тканей. Если наблюдаются подобные явления, следует немедленно прекратить эфализумаб, определить количество тромбоцитов и сразу же начать симптоматическое лечение. Оценка уровня тромбоцитов рекомендуется проводить перед началом и периодически во время лечения Раптивой. Рекомендуется проводить такую ??оценку ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, затем - через каждые три месяца (см. "Способ применения и дозы»).
Псориаз и артрит
Во время лечения Раптивой может наблюдаться обострение псориаза или артрита. В таких случаях рекомендуется прекратить лечение.
Эффект отмены препарата
В клинических исследованиях наблюдалось, что внезапное прекращение лечения Раптивой без проведения заместительной терапии может привести к значительному ухудшению состояния псориаза. Повторный курс лечения Раптивой стабилизировал и улучшал состояние при рецидивах заболевания.
При внезапном прекращении введения препарата пациентов следует обследовать и предоставлять эффективное лечение при рецидивах заболевания.
Беременность и лактация.
беременность
Суррогатные антитела к Раптивы у беременных мышей не выявили репродуктивного токсического эффекта.
Неизвестно, может ли Раптива наносить вред плоду при применении беременными женщинами или влиять на способность к оплодотворению. Таким образом, беременным жинкамне рекомендуется применять Раптиву. Женщинам детородного периода следует рекомендовать применять соответствующие противозачаточные средства.
лактация
Неизвестно, проникает эфализумаб в грудное молоко. Поэтому во время кормления грудью по аналогии с иммуноглобулинов, которые в целом проникают в грудное молоко человека, следует либо отказаться от грудного вскармливания, или отменить лечение Раптивой.
Применение у детей
Опыт применения Раптивы у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствует. Раптиву не следует применять для лечения педиатрической возрастной группы пациентов до получения дополнительных клинических данных.
Пациенты пожилого возраста
Дозировка и режим лечения пациентов пожилого возраста такие же, как и для взрослых пациентов (см. Также раздел «Особые указания»). При применении Раптивы не было установлено различий между пациентами пожилого возраста и пациентов младшей возрастной группы, но нельзя исключать большей склонности некоторых пожилых пациентов к развитию побочных эффектов. При лечении пациентов пожилого возраста также следует учитывать большую частоту случаев инфекционных болезней, которая наблюдалась в этой группе пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек и печени
Исследований применения препарата у пациентов с пораженной функцией почек и печени не проводилось. Лечение Раптивой этой группы пациентов следует проводить с осторожностью, пока не будут получены дополнительные клинические результаты.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Официальных исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. На основании фармакологического механизма действия эфализумаба применения Раптивы не должно влиять на способность пациентов управлять автомобилем или работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Для Раптивы не проводилось официальных исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Взаимодействие Раптивы с противопсориатическими препаратами для системного применения, включая циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию, недослиджувалась. Поэтому не следует применять Раптиву в таких комбинациях (см. "Меры предосторожности"). Раптиву также не следует применять в комбинации с другими имуносупресуючимы препаратами. Раптива применялась в комбинации с кортикостероидами и препаратами дегтя для местного применения. Совместное применение этих препаратов, очевидно, не влияет на их безопасность.
Условия хранения. Хранить при температуре 2 ° C - 8 ° C (в холодильнике). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты ввод действия света. Препарат следует применять немедленно после первого вскрытия флаконута растворения его содержимого. Разведенный раствор может храниться максимально в течение 24 часов при температуре 2 - 8 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности - 2 года. Препарат нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
