Вориконазол таб 200 мг. №4

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 
Фармакодинамика 
Механизм действия: 
Вориконазол - это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры. 
Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. 
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. 
Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp. 
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii. 
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл. 
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Фармакокинетика 
Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. 
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. При внутривенном или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. 
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Сmах) достигаются через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Сmах и AUCτ снижаются на 34% и 24% соответственно. 
Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. 
Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. 
Вориконазол определяется в спиномозговой жидкости. 
Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. 
Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. 
Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у 15-20% азиатов и 3-5% белых и черных. Исследования у представителей белой расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. 
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. 
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. 
После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения. 
Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола. 
Фармакокинетика в особых группах 
Пол 
При пероральном повторном применении Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет. 
Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрация в плазме у мужчин и женщин сходны. 
Возраст 
При повторном пероральном применении Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61%) и 86%о соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. 
Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была - 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до <12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч. 
Нарушение функции почек 
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелого (клиренс креатинина <20 мл/мин) нарушения функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности, (см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания»), 
У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина >220 мкмоль/л, или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций - SBECD. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». 
Нарушение функции печени 
После однократного приема внутрь (200 мг) AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. 
При повторном пероральном применении AUCX вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. 
Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозы».

Показания к применению

1. инвазивный аспергиллез
2. тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая С. krusei), устойчивые к флуконазолу.
3. кандидоз пищевода, вызванный С. albicans, у больных с иммунодефицитом.
4. тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.
5. тяжелые грибковые инфекций при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
6. Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

Противопоказания 
Вориконазол противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любым компонентам препарата. 
Одновременное применение вориконазол и субстратов CYP3A4 - терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина противопоказано, так как повышение концентраций последних в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию трепетания/мерцания желудочков (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия). 
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано, так как вориконазол значительно повышал концентрации сиролимуса в плазме здоровых людей (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). 
Одновременное применение вориконазола с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, так как эти лекарственные средства вызывают значительное снижение концентраций вориконазола в плазме (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия). 
Одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4, противопоказано, так как повышение концентрации этих веществ в плазме может привести к эрготизму (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).

С осторожностью 
Тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при парентеральном введении). Безопасность и эффективность у детей в возрасте менее 2 лет не установлены. Повышенная чувствительность к другим препаратам-производным азолов.