Кселода таблетки п/о 500 мг № 120

Інструкція 
Склад
діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат; плівкова оболонка: для таблеток по 150 мг – Opadry® рожевий 0ЗА14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)); для таблеток по 500 мг – Opadry® рожевий 0ЗА14380 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 150 мг двоопуклі, довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, зверху відбиток XELODA, знизу – 150;

таблетки по 500 мг двоопуклі, довгастої форми, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, зверху відбиток XELODA, знизу – 500.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B С06.
Код АТС
L Протипухлинні препарати та імуномодулятори

L01 Протипухлинні препарати

L01B Антиметаболіти

L01BC Структурні аналоги піримідину

L01BC06 Капецитабін
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. капецитабин - нецітотоксіческое похідне фторпіримідину карбамат, пероральний попередник цитотоксического з'єднання - 5-фторурацилу (5-фу). капецитабин активують кілька ферментних етапів. фінальне перетворення до 5-фу відбувається під дією тимідинфосфорилази в тканини пухлини, а також в здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. на моделях ракових ксенотрансплантатов людини капецитабин продемонстрував синергічний ефект в комбінації з доцетакселом, що може бути пов'язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксіуріділовой кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу ДНК. Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК і протеїнів. Оскільки ДНК і РНК необхідні для поділу і росту клітин, 5-ФУ може викликати дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованого зростання і загибелі клітин. Впливу на ДНК і РНК більш виражені в клітинах з більш інтенсивної проліферацією, і з високим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика капецитабіну визначена в діапазоні доз 502-3514 мг / м 2 / добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцітідіна (5'-ДФЦТ) і 5'-дезокси-5-фторурідіна (5'-ДФУР) на 1-й і 14-й день були подібними. На 14-й день AUC 5-ФУ була на 30-35% вище. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше, ніж пропорційно дозі, в результаті нелінійної фармакокінетики активногометаболіту.

Всмоктування. Після прийому всередину капецитабин швидко і повністю всмоктується в кишечнику в незміненому вигляді, після чого відбувається його біотрансформація з утворенням метаболітів: 5-дезокси-5-фторцітідін (5-ДФЦТ) і 5-ДФУР. Одночасний прийом їжі знижує швидкість абсорбції капецитабіну, проте на AUC для 5-ДФУР і для наступного метаболіту 5-ФУ прийом їжі впливає незначно. При застосуванні препарату після їжі в дозі 1250 мг / м 2 поверхні тіла на 14-й день C max капецитабіну, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ і α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ) становили відповідно 4,47 ; 3,05; 12,1; 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення C max становить 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 і 3,34 год, a значення AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 і 36,3 мкг · год / мл відповідно.

Розподіл. Дослідження плазми крові in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв'язок з білками (головним чином з альбуміном) становить 54; 10; 62 і 10% відповідно.

Метаболізм. Метаболізується в печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5-ДФЦТ, який потім трансформується в 5-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що локалізується в основному в печінці та пухлинних тканинах.

Подальша каталітична активація 5'-ФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені в каталітичну активацію, знаходяться як в пухлинних, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на більш низькому рівні. Подальша ферментна біотрасформації капецитабіну в 5-ФУ призводить до більш високих концентрацій в пухлинних тканинах. У разі колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну у пацієнтів з колоректальний рак відношення концентрації 5-ФУ в колоректальних пухлинах до концентрації в прилеглих тканинах становило 3,2 (діапазон - від 0,9 до 8,0). Ставлення концентрації 5-ФУ в пухлини до концентрації в плазмі крові становило 21,4 (діапазон - від 3,9 до 59,9, n = 8), в той час як відношення концентрації в здорових тканинах до концентрації в плазмі крові склав 8, 9 (діапазон - від 3,0 до 25,8, n = 8). При вимірі активність тимідинфосфорилази була в 4 рази вище в первинної колоректальной пухлини в порівнянні з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень, велика частина тимідинфосфорилази локалізується в стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (фун 2). Дігідропірімідіназа розщеплює пиримидиновое кільце з утворенням 5-фторуреідопропіоновой кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреідопропіоназой ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), який визначається в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може привести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення. Т ½ капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 год. Капецитабін і метаболіти капецитабіну в основному виводяться з сечею. Екскреція з сечею - 95,5%, з калом - 2,6%. Основним метаболітом в сечі є ФБАЛ, який становить 57% прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Комбінована терапія. У дослідженнях не виявлено впливу препарату на фармакокінетику доцетакселу і паклітакселу (C max і AUC) і впливу доцетакселу і паклітакселу на фармакокінетику препарату Кселода і 5-ДФУР (найбільш важливого метаболіту капецитабіну).

Фармакокінетика в особливих клінічних групах. Популяційний фармакокінетичний аналіз виконаний після лікування капецитабіном в дозі 1 250 мг / м 2 2 рази на добу 505 пацієнтів з колоректальний рак. Пол, наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, альбуміну в плазмі крові, активність АЛТ та АСТ в крові у хворих на рак товстої кишки не чинили достовірного впливу на фармакокінетику 5-ДФУР; 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичними ураженнями печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень, у хворих з легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленої метастазами, біодоступність капецитабіну і експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися в порівнянні з такими у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різного ступеня (від легкої до важкої) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну. Кліренс креатиніну впливає на величину AUC 5-ДФУР (збільшення AUC на 35% - при зниженні кліренсу креатиніну на 50%) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114% - при зниженні кліренсу креатиніну на 50%). ФБАЛ - метаболіт, який не володіє антипроліферативної активністю.

Похилий вік. Грунтуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27-86 років), з яких 234 (46%) пацієнта були в віці ≥65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ підвищується з віком (збільшення віку на 20% супроводжувалося підвищенням AUC ФБАЛ на 15%), що, імовірно, обумовлено зміною функції нирок.

Етнічні чинники. Після прийому всередину 825 мг / м 2 капецитабіну 2 рази на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (n = 18) C max капецитабіну була нижче на 36%, а AUC - на 24% в порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси (n = 22). Пацієнти японської національності також мали на 25% нижче C max і на 34% нижче AUC ФБАЛ в порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Чи не спостерігається істотних відмінностей в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ).
Показання
Рак молочної залози:

місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози в комбінації з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включала препарати антрациклінового ряду;
місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози після неефективної хіміотерапії, що включала таксани та препарати антрациклінового ряду або при наявності протипоказань до терапії антрациклінами.
Рак ободової кишки, колоректальний рак:

рак ободової кишки в ад'ювантної терапії після хірургічного лікування раку III стадії (стадія С по Дьюка);
метастатичний колоректальний рак.
Рак шлунку:

препарат першої лінії лікування при поширеному раку шлунка, в комбінації з препаратами на основі платини.
Застосування
Препарат кселода може призначати тільки кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятною токсичності.

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хв після їди, запиваючи водою.

монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак і рак молочної залози: рекомендована добова доза препарату Кселода становить 2500 мг / м 2 у вигляді 3-тижневих циклів: препарат приймають щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Кселода розподіляють на два прийоми (вранці та ввечері по 1250 мг / м 2 поверхні тіла). Рекомендована загальна тривалість ад'ювантної терапії у хворих на рак ободової кишки III стадії становить 6 міс.

комбінована терапія

Рак молочної залози: в комбінації з доцетакселом рекомендована доза для лікування при метастатичному раку молочної залози становить по 1250 мг / м 2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою (в поєднанні з доцетакселом 75 мг / м 2 1 раз на 3 тижнів у вигляді в / в інфузії). Премедикацію пероральними ГКС, такими як дексаметазон, проводять перед введенням доцетакселу, відповідно до інструкції по застосуванню доцетаксела пацієнтам, які застосовують комбінацію капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка: в режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Кселода необхідно знизити до 800-1000 мг / м 2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою або до 625 мг / м 2 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг / м 2 в перший день) рекомендована доза становить 800 мг / м 2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою. Включення бевацизумабу в схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу препарату Кселода. Протиблювотні засоби та премедикацию для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які застосовують препарат Кселода в комбінації з цисплатином або оксаліплатином. Загальна рекомендована тривалість ад'ювантної терапії у хворих на рак ободової кишки III стадії становить 6 міс.

Дозу препарату Кселода розраховують з урахуванням площі поверхні тіла. У табл. 1, 2 наведені розрахунки стандартної і зниженою початкової дози препарату Кселода 1250 або 1000 мг / м 2.

Корекція дози в процесі лікування

Загальні рекомендації. Прояви токсичності при лікуванні препаратом Кселода можна усунути за допомогою симптоматичної терапії або зміни дози препарату (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося знизити, надалі її не підвищують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними або будуть загрожувати життю, застосування препарату можна продовжувати в тій же дозі, що не перериваючи лікування і не знижуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування Кселодою, необхідно попередити, що терапію слід припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичних явищ було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози непотрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність. Хворим з вихідним рівнем нейтрофілів 1,5 х 10 9 / л і / або з тромбоцитів 100 х 10 9 / л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід припинити, якщо під час запланованого лабораторного дослідження виявлено зниження рівня нейтрофілів 1,0 х 10 9 / л або тромбоцитів 75 х 10 9 / л.

Нижче наведені рекомендації щодо зміни дози у випадку токсичних проявів, найбільш часто відзначаються в клінічній практиці. Критерії розроблено Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
10 таблеток по 150 мг або по 500 мг у блістері. 6 блістерів з таблетками по 150 мг (60 таблеток) або 12 блістерів з таблетками по 500 мг (120 таблеток) у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.