вспомогательные вещества : маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмала (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботический средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, что относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинив (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связующим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращает АДФ-опосредованным P2Y12-зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передачи сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и / или развития тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Было зарегистрировано, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты в здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется усилением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС, головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость смертность) четко не установлен.

фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), которые получают ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелору проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) тикагрелором через 0,5 ч. после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41% с максимальным эффектом ПАО на уровне 89% через 2 - 4 часа. после применения дозы, который сохранялся в течение 2 - 8 ч. В 90% пациентов окончательный показатель ПАО через 2 часа. после применения дозы составлял> 70%.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 ч. до процедуры.

Переход с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАО на 26,4%, а переход с тикагрелору на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАО на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антитромбоцитарной эффекта (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелору были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

Исследование Plato [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование Pegasus TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients - профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелору], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечения только АСК.

Исследование Plato (острый коронарный синдром)

В исследовании Plato участвовали 18624 пациентииз симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часа. которых лечили медикаментозно или с помощью перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

В комбинации с АСК применения тикагрелору 90 мг 2р / сут было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшую СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ - возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелору.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-мес. периода лечения со снижением абсолютного риска (САР) на 1,9% в год и относительного риска (ВЗР) на 16%. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля в 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботических события; а в 91 пациента - 1 СС смерти.

Большая эффективность тикагрелору по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморагичного инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарин, ингибиторы GpIIb / IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, избранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелору в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли примерно 10% от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелору. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Брилинта должны составлять 75-150 мг (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение препаратом Брилинта уменьшало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС / ИМбпSTИМпST). Итак, препарат Брилинта 90 мг 2 р / сут в комбинации с низкими дозами АСК можно назначать пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ПКВ или АКШ.

Генетическое исследование Plato

Генотипирование 10285 пациентов с CYP2C19 и ABCB1 в исследовании Plato установило связь между группами по генотипу и результатами исследования Plato. Преимущества тикагрелору над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависящим во многом от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений по определению исследования Plato не отличалась между группами тикагрелору и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования Plato была повышенной при применении тикагрелору по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования Plato) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелору по сравнению с клопидогрелом НЕ нивелируются случаями больших кровотечений (САР - 1,4%, ВЗР - 8% , ВР - 0,92; p = 0,0257) в течение 12 мес. после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское исследования в Plato

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования Plato, пациентов эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогреля через 1 мес. не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе обмороки или установки кардиостимулятора) обусловленных такой расхождением в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование Pegasus (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование Pegasus TIMI-54 - рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследованиям типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелору в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующие: возраст ≥50 лет, ИМ в анамнезе (за 1-3 года до рандомизации), и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (НН) не у терминальной стадии.

Критериями исключения было запланировано применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазолу или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушение свертываемости крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 мес. или обширное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелору 60 мг 2 р / сут и 90 мг 2 р / сут в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ЗВР на 16% и ОАР на 1,27% для тикагрелору 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно для тикагрелору 90 мг.

На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг ниже доза продемонстрировала лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилинта 60 мг 2 р / сут в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор 60 мг 2 р / сут в комбинации с АСК значимое снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР СС смерти на 17%, ВЗР ИМ на 16% и АОД инсульта на 25%).

ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (АОД на 17%) и с 361-го дня и далее (АОД на 16%) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелору в случае продолжения лечения свыше 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применение тикагрелору 60 мг 2 р / сут клинически стабильным пациентам более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращение предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелору 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте> 75 лет (42%), чем у пациентов более молодого возраста (диапазон: 23-31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42% против 29%) у пациентов в возрасте> 75 лет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелору имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелору и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается с медианой tmax примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелору AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax примерно 2,5 ч. После приема внутрь разовой дозы 90 мг тикагрелору натощак здоровыми добровольцами Cmax составляет 529 нг / мл, а AUC - 3451 нг * ч / мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равна 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелору и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была вообще подобная той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования Pegasus, медиана Cmax тикагрелору составляла 391 нг / мл, а AUC - 3801 нг * ч / мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелору 90 мг Cmax составляла 627 нг / мл, а AUC - 6255 нг * ч / мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя биодоступность тикагрелору составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелору на 21% и снижение Cmax активного метаболита на 22%, но не влияло на Cmax тикагрелору или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок имеет сопоставимую до целых таблеток биодоступность по AUC и Cmax тикагрелору и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч. После применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелору была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2 - 48 ч.).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелору составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Метаболизм

CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелору и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к угнетению.

Основным метаболитом тикагрелору является AR-C124910XX, также активен, о чем свидетельствует связывания in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% от системной экспозиции тикагрелору.

Вывод

Основным путем выведения тикагрелору является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелору средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелору и активного метаболита в моче составлял менее 1% от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Средний t1 / 2 тикагрелору составлял около 7 ч., Активного метаболита - 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥75 лет) с ОКС наблюдались высокие экспозиции тикагрелору (примерно на 25% как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение тикагрелору детям изучали (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Стать

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелору и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелору была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита - примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией НН, которые проходят гемодиализ, значение AUC и Cmax тикагрелору 90 мг, в случае применения лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38% и 51% выше, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелору непосредственно перед диализом (49% и 61% соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и была подобной у пациентов с нормальной функцией почек (см. Раздел «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелору были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелору был похож для обеих групп. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не нужна. Применение тикагрелору пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовался, информации о таковой у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелору в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с пациентами без отклонений на исходном уровне.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелору была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелору у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания

Применение препарата Брилинта одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с

острым коронарным синдромом (ОКС) или
инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Противопоказания Брилинта

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. Раздел «Побочные реакции»).
Активная патологическая кровотечение.
Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. Раздел «Побочные реакции»).
Нарушение функции печени тяжелой степени (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Одновременное применение тикагрелору с мощными ингибиторами CYP3А4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелору (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелору приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелору в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) оказывать такое же влияние, а поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. «Противопоказания»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелору на 69% и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38%, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелору на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) оказывать такое же влияние, а потому могут применяться одновременно с тикагрелором.

После ежедневного потребления грейпфрутового сока в больших количествах (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелору в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелору на 73% и 86% соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелору. Одновременное применение тикагрелору с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелору, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелору приводило к повышению Cmax и AUC тикагрелору в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита росла на 32%, а Cmax снижалась на 15%.

Данные по одновременному применению тикагрелору с другими действующими веществами, также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3А4 (например с верапамилом, хинидином) и могут вызывать рост экспозиции тикагрелору, отсутствуют. Если комбинации невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Исследование клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелору с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелору или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелору. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, которые получали морфий, наблюдалась задержка и уменьшение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в том числе тикагрелору и его активных метаболитов (уменьшение влияния тикагрелору на 35%). Это взаимодействие может быть связана с пониженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и применяться к другим опиоидных средств. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелору у пациентов, получающих тикагрелор и морфий одновременно. У пациентов с ОКС, применение морфия в которых нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелору на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4

Симвастатин: одновременное применение тикагрелору с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2 - 3 раза). Одновременное применение тикагрелору с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует взвешивать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелору не наблюдалось. Тикагрелор может иметь подобное воздействие на ловастатин. Одновременное применение тикагрелору с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг не рекомендуется.

Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелору увеличивало Cmax аторвастатиновои кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное увеличение AUC и Cmax было отмечено для всех метаболитов аторвастатиновои кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.

Нельзя исключить подобное влияние на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4. Участники исследования Plato, которые получали тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов никаких проблем с безопасностью статинов не возникало.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелору и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (в том числе дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелору увеличивало Cmax дигоксина на 75% и AUC - на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелору, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелору и его активного метаболита оставались неизмененными. Поэтому в случае одновременного применения P-gp-зависимых лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелору рекомендуется надлежащий клинический и / или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелору на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелору на другие субстраты P-gp не изучались.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2С9

Одновременное применение тикагрелору с тольбутамидом не меняло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, а потому маловероятно, что препарат будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелору и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не меняло фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива в случае одновременного применения левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию (см. Раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании Plato не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В исследовании Plato тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ (ИАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и ингибиторами GpIIb / IIIa, которые вводили внутришнтовенно, в течение непродолжительного периода (см. раздел «Фармакологические»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелору с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или на результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамические взаимодействия следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожные кровотечения на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама), рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особенности применения препарата

Риск кровотечения

Применение тикагрелору пациентам с известным повышенным риском кровотечения следует взвешивать, учитывая пользу от препарата для профилактики атеротромботических событий (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует с осторожностью применять таким группам пациентов:

Пациентам со склонностью к кровотечению (например, в связи с недавними травмами или хирургическими вмешательствами, расстройствами свертывания крови, активной или недавно перенесенной желудочно-кишечным кровотечением). Применение тикагрелору противопоказано пациентам с активной патологической кровотечением, ВЧК в анамнезе и пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и / или фибринолитические средства), в течение 24 часов. применение тикагрелору.

Переливание тромбоцитарной массы не нивелировало антитромбоцитарных эффект тикагрелору у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелору с десмопрессином не приводил к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинической кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и / или рекомбинантного фактора VIIа может повысить гемостаз. Применение тикагрелору можно восстановить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо посоветовать, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающих тикагрелор, к планированию любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании Plato у пациентов, которым проводилось АКШ в группе тикагрелору случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 1 сутки до операции, но большие кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогреля, в случае прекращения терапии за 2 или более дней до оперативного вмешательства (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент нуждается планового хирургического вмешательства, и антитромбоцитарных эффект является нежелательным, применение тикагрелору следует прекратить за 5 дней до операции (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследования Plato).

В исследование Pegasus не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, из-за отсутствия данных, лечение продолжительностью свыше одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелору противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелору пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, а потому рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По результатам холтеровского мониторирования ЭКГ выявлено повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелем. Пациентов с повышенным риском брадикардии (например пациентов без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, AV-блокадой 2-го или 3-й степени или обмороки, обусловленным брадикардией) не включали в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность тикагрелору. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует с осторожностью применять таким пациентам (см. Раздел «Фармакологические»).

Одновременное применение тикагрелору с лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании Plato не наблюдалось признаков клинически значимых ПР после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов принимали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин) (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского пиддослидження в рамках исследования Plato эпизоды асистолии желудочков длительностью ≥3 секунд в течение острой фазы ГКС чаще наблюдались при применении тикагрелору, чем клопидогреля. Увеличение частоты эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелору было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования во время острой фазы ОКС, но этой разницы уже через месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелем не наблюдалось. Нежелательных клинических последствий, связанных с такой расхождением (в том числе обмороки или установки кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось (см. Раздел «Фармакологические»).

Одышка

Характеристики

Характеристики
Производитель	АстраЗенека
Страна производителя	Великобритания

Відгуки

Напишіть свій власний відгук