Адваграф капсули прол./д. по 5 мг №50 (10х5) у пак. алюм.
10537,00 ₴
В наявності
SKU
8427
Производитель: Astellas Pharma Europe Нидерланды
Склад
діюча речовина: такролімус:
1 капсула містить такролімусу (у вигляді кристалогідрату) 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг;
допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), желатин, натрію лаурилсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецитин (соєвий), симетикон, заліза оксид червоний (Е 172), гіпролоза.
Лікарська форма
Капсули пролонгованої дії.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули № 5, на блідо-жовтій кришці капсули нанесений червоний напис «0,5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «
647». Вміст капсул – білого кольору порошок;
капсули 1 мг: тверді желатинові капсули № 4, на білій кришці капсули нанесений червоний напис «1 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «677». Вміст капсул – білого кольору порошок;
капсули 3 мг: тверді желатинові капсули № 1, на жовтогарячій кришці капсули нанесений червоний напис «3 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «637». Вміст капсул – білого кольору порошок;
капсули 5 мг: тверді желатинові капсули № 0, на сірувато-червоній кришці капсули нанесений червоний напис «5 mg», на жовтогарячому корпусі капсули – «687». Вміст капсул – білого кольору порошок.
Фармакотерапевтична група
Імуносупресант. Інгібітор кальциневрину.
Код АТХ L04A D02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу зумовлені зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно і конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.
Такролімус – високоактивний імуносупресант. В експериментах in vitro і in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, що відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Адваграф® (капсули пролонгованої дії) – препарат в лікарській формі, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення Сmax становить приблизно 2 години. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6–43 %). Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо у вигляді капсул становить у середньому 20–25 %. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфу® відзначається висока кореляція між AUC і мінімальними (C0) рівнями такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу у крові дає можливість виявити системну експозицію препарату.
Розподіл та елімінація
Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв’язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу у цільній крові і плазмі ~ 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98,8 %) знаходиться у зв'язаному з білками плазми крові (сироватковий альбумін, α-1-кислий глікопротеїн) стані.
Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об’єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі крові становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців), а за показниками цільної крові – у середньому 47,6 л.
Такролімус – речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями у цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серця кліренс становив 4,1 л/год, 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв’язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.
Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців середній період напіввиведення у цільній крові становить майже 43 години.
Метаболізм і біотрансформація
Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4 (CYP3A4) і цитохрому P450-3A5 (CYP3A5). Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлено тільки один із метаболітів такролімусу у низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.
Екскреція
Після внутрішньовенного і перорального введення 14С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2 % радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі і фекаліях приблизно 1 % такролімусу визначався у незміненому стані. Отже, такролімус перед елімінацією практично цілком метаболізувався; основним шляхом елімінації була жовч.
Показання
Попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.
Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.
Протипоказання
Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані про застосування людям показують, що такролімус проникає через плаценту у жінок. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних впливів на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для вагітної виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, проте дані показували, що більшість новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла для їх гестаційного віку), а також існує ризик появи гіперкаліємії в новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується.
У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності при застосуванні у дозах, що асоціюються з токсичністю для матері.
Фертильність.
У щурів відмічався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.
Період годування груддю
Дані показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф®, слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами
Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфу® з алкоголем.
Відсутні дослідження впливу такролімусу (Адваграфу®) на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Адваграф® – пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Адваграфом® вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.
Різні пероральні форми такролімусу не слід замінювати без клінічного нагляду. Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна різних пероральних лікарських форм препарату з різним вивільненням є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни лікарської форми або режиму застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарської форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.
Спосіб застосування
Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтовними.
У початковий післяопераційний період Адваграф® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії. Дозування Адваграфу® потрібно встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, а також зважаючи на дані моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче у розділі «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.
У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC0-24 такролімусу для лікарського засобу Адваграф® на 1-й день був на 30 % і 50 % нижчим порівняно з таким при при застосуванні такої ж дози лікарського засобу у лікарській формі капсул негайного вивільнення (Програф). На 4-ту добу системна експозиція такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні у плазмі крові) була однакова для двох вищевказаних лікарських форм такролімусу у пацієнтів з пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом® протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу у крові. Оскільки такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфу® може бути потрібно декілька днів.
Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.
Профілактика відторгнення трансплантата нирки
Пероральну терапію Адваграфом® слід розпочинати з добової дози 0,2–0,3 мг/кг/добу, яку застосовують за один прийом вранці. Прийом препарату розпочинати протягом 24 годин після трансплантації.
Дозу Адваграфу® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційний період. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом®. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфу®.
Профілактика відторгнення трансплантата печінки
Пероральну терапію Адваграфом® слід розпочинати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату розпочинати через 12-18 годин після трансплантації.
Дозу Адваграфу® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційний період. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом®. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфу®.
Переведення пацієнтів з лікування препаратом Програф на Адваграф®
Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймали Програф® (капсули) у підтримуючій дозі двічі на добу, необхідно перевести на прийом Адваграфу® 1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу повинно становити 1:1 (мг:мг). Адваграф® слід застосовувати вранці.
У стабільних пацієнтів, переведених з капсул Програф (двічі на день) на Адваграф® (1 раз на день) у співвідношенні 1:1 (мг: мг) за загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC 0-24) для Адваграфу® була приблизно на 10 % нижча, ніж для Прографу®. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу (C24) і системною експозицією (AUC 0-24) для Адваграфу® таке ж, як для Прографу®. При переході з капсул Прографу® на капсули Адваграфу® слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату у плазмі крові до переходу і протягом двох тижнів після переходу. Після переходу необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у плазмі крові і у разі необхідності корегувати дозу для підтримки такої ж системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусу на попередньому рівні.
Перехід з циклоспорину на такролімус
Слід дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на базову терапію такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину і такролімусу. Терапію Адваграфом® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Перехід слід відкласти при підвищеному рівні циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом розпочинається через 12–24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.
Лікування відторгнення алотрансплантата
З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, тяжкі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»), може бути потрібне зменшення дози Адваграфу®.
Лікування відторгнення аллотрансплантата нирки або печінки
При переході з інших імунодепресантів на застосування Адваграфу® лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, що рекомендуються для профілактики відторгнення трансплантата при трансплантації нирок і печінки відповідно.
Лікування відторгнення алотрансплантата після трансплантації серця
Для дорослих пацієнтів, переведених на Адваграф®, початкова пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.
Лікування відторгнення алотрансплантата після трансплантації інших алотрансплантатів Клінічний досвід застосування Адваграфу® для лікування пацієнтів після трансплантації легень, підшлункової залози, кишечнику відсутній. Лікарський засіб Програф® слід призначати для лікування пацієнтів після трансплантації легень у початковій пероральній дозі 0,10–0,15 мг/кг/добу, пацієнтам після трансплантації підшлункової залози – у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу і після трансплантації кишечнику – у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг добу.
Терапевтичний моніторинг лікарського препарату
Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення і переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.
Для вибору оптимальної дози слід застосовувати кілька методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Порівняння результатів моніторингу, опублікованих у літературі, з результатами моніторингу в окремій клініці необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С24) і системною експозицією (AUC0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів (Адваграф® і Програф®) практично однакова.
У посттрансплантаційний період необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у крові. Мінімальний рівень такролімусу у крові слід визначати приблизно через 24 години після початку прийому Адваграфу® перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується частіший контроль мінімального рівня такролімусу, а потім, у період підтримуючої терапії, – періодичний моніторинг. Терапевтичний мінімальний рівень такролімусу у крові слід особливо ретельно контролювати після переходу з Прографу® на Адваграф®, при проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні лікарських засобів, що можуть змінювати концентрацію такролімусу в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингу рівня лікарського засобу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус – це речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфу® може бути потрібно кілька днів.
Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну мінімальну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у початковий посттрансплантаційний період у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5–20 нг/мл, а після пересадження нирки або серця – 10–20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрація препарату в крові зазвичай перебуває у межах 5–15 нг/мл.
Особливі популяції
Печінкова недостатність
Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може бути потрібно зниження дози Адваграфу®.
Ниркова недостатність
Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендований ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).
Раса Пацієнтам негроїдної раси для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плазмі крові можуть бути потрібні більш високі дози такролімусу порівняно з європеоїдною расою. Стать Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.
Пацієнти літнього віку
Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.
Метод застосування.
Пероральну добову дозу Адваграфа® рекомендується приймати вранці 1 раз на добу.
Прийом капсул Адваграфа® пролонгованої дії здійснювати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікогелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2–3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.
Для пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органа, може бути ініційована терапія такролімусом із внутрішньовенним введенням (див. інструкцію для медичного застосування для Прографу®, 5 мг/мл, концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі. приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.
Діти.
Безпека та ефективність застосування Адваграфу® дітям до цього часу не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.
Передозування
Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.
На сьогодні не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів і проводити симптоматичне лікування.
З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми діаліз неефективний. Для окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.
Термін придатності
3 роки.
Після розкриття алюмінієвого пакета – 1 рік.
Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
Капсули пролонгованої дії по 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікагелю.
По 1 пакету з алюмінієвої фольги в картонній пачці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Астеллас Ірланд Ко. Лтд / Astellas Ireland Co. Ltd.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Кіллорглін, Ко. Керрі, V93 FC86, Ірландія / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland.
Заявник
Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe B. V.
Місцезнаходження заявника.
Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.
Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.
| Производитель | Astellas Pharma Europe |
|---|---|
| Страна производителя | Нидерланды |
Напишіть свій власний відгук