Фармакодинамика
Комбинированный противоотечное средство для местного применения, содержащий мометазона фуроат и азеластина гидрохлорид.
Азеластина гидрохлорид - производное фталазинону. Проявляет пролонгированное противоаллергическое действие. Обладает выраженными селективными свойствами антагониста гистаминовых Н1-рецепторов. Азеластин подавляет синтез или высвобождение химических медиаторов, участвующих на ранних и поздних стадиях аллергических реакций, таких как лейкотриены, гистамин, ингибиторы РАF и серотонин. Основной метаболит азеластина - десметилазеластин, который также является антагонистом гистаминовых Н1-рецепторов.
Мометазона фуроат - синтетический ГКС для местного применения, оказывает выраженное противовоспалительное действие. Точный механизм действия кортикостероидов при аллергическом рините пока неизвестен. Кортикостероиды демонстрируют широкий диапазон воздействия на клетки, а именно на гепариноциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, а также на медиаторы воспаления (гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены и цитокины). Механизм противовоспалительного и противоаллергического действия мометазона фуроат в основном связан с его способностью подавлять высвобождение медиаторов аллергических реакций.
Исследования показали, что мометазона фуроат в виде назального спрея 50 мкг/доза при местном применении снижает уровень некоторых медиаторов ранней и поздней фазы аллергической реакции, уменьшает (по сравнению с плацебо) уровень гистамина и эозинофильного катионного протеина и снижает (по сравнению с базовым значением) количество эозинофилов, нейтрофилов и адгезивных протеинов эпителиальных клеток.
Фармакокинетика
Отдельного фармакокинетического исследования назального спрея с содержанием азеластина гидрохлорида и мометазона фуроат (140 мкг/50 мкг) не проводилось.
Абсорбция
После интраназального применения 2 впрыскиваний в каждую ноздрю назального спрея азеластина (общая доза 548 мкг) средняя максимальная концентрация азеластина в плазме (Cmax) составляет 200 пг/мл, средняя системная экспозиция (AUC) - 5122 пг × ч/мл, и средний время (Tmax) для достижения Cmax составляет 3 часа. Системная биодоступность азеластина гидрохлорида после интраназального применения составляет примерно 40%.
Суспензия мометазона фуроата при применении в виде назального спрея имеет очень низкую биодоступность (<1%), которая продемонстрировала чувствительный количественный анализ с нижней границей количественного определения (LOQ) 0,25 пг/мл.
Распределение
При внутривенном и пероральном применении равновесное объем распределения азеластина составляет 14,5 л/кг. In vitro связывания с белками плазмы азеластина и его активного метаболита дезметилазеластину составляет соответственно 88% и 97%.
In vitro связывания с белками плазмы мометазона фуроат находится в пределах от 98% до 99% при диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.
Метаболизм
Азеластин метаболизируется путем окисления ферментной системой цитохрома P450 к основному активного метаболита - дезметилазеластину. Специфические изоформы P450, ответственные за биотрансформацию азеластина не были идентифицированы. После однократного интраназального применения назального спрея азеластина (общая доза 548 мкг) среднее значение Cmax дезметилазеластину составляет 23 пг/мл, AUC - 2131 пг × ч/мл, и средний Tmax составляет 24 часа. После достижения равновесной концентрации азеластина при интраназальном применении плазменные концентрации дезметилазеластина находились в диапазоне 20-50% от концентраций азеластина.
Исследования показали, что часть дозы мометазона фуроат, что проглатывается и всасывается, подвергается активному метаболизму. В плазме основных метаболитов обнаружено не было. После инкубации in vitro одним из второстепенных метаболитов, который образовался, был 6β-гидроксимометазона фуроата. В микросомах печени человека формирование метаболита регулируется цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4).
Выведение
После интраназального применения назального спрея азеластина период полувыведения азеластина составлял 22 часов, дезметилазеластину - 52 часа. Примерно 75% пероральной дозы азеластина гидрохлорида, меченого радиоактивным изотопом, выводилось из организма с калом, причем менее 10% - в неизмененном виде азеластина.
После внутривенного применения период полувыведения мометазона фуроат составляет 5,8 часа. Выводится из организма в виде метаболитов в основном с желчью и в ограниченном количестве - с мочой.
Фармакокинетика в отдельных групп пациентов.
Печеночная недостаточность
После приема внутрь азеластина печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры.
Однократного ингаляционной дозы 400 мкг мометазона фуроат пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени только в 1 или 2 пациентов из каждой группы способствовало появлению пиковых плазменных концентраций мометазона фуроат (от 50 до 105 пг/мл), которые определялись. Наблюдаемые пиковые плазменные концентрации увеличиваются с ростом выраженности печеночной недостаточности.
Почечная недостаточность
Исследования перорального применения однократных доз азеластина пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) показали повышение Cmax и AUC на 70-75% по сравнению со здоровыми добровольцами. Время достижения максимальной концентрации не изменился.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику мометазона фуроат не исследовали.
Возраст
Возраст не влиял на фармакокинетику азеластина при его пероральном применении. Фармакокинетика мометазона фуроат не исследовались в педиатрической популяции.
Пол
После приема внутрь азеластина пол не влияла на его фармакокинетику. Влияние пола на фармакокинетику мометазона фуроат не исследовали.