Наиболее серьезные и / или часто уведомлены побочные реакции в период лечения Герцептин® (формы выпуска для внутривенного и подкожного введения) - это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.
Профиль безопасности препарата Герцептин® для подкожного введения (оценивался в 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного и подкожного введения соответственно) в пилотном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом был подобен известного профиля безопасности препарата Герцептин® для внутривенного введения.
Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0) в равной степени наблюдались при применении обеих форм выпуска препарата Герцептин® (52,3% по сравнению с 53,5% при внутривенном введении и при подкожном введении соответственно).
О таких побочных реакциях сообщалось с большей частотой при подкожном введении препарата Герцептин®:
- Серьезные побочные реакции (большинство из которых были обнаружены в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации): 14,1% при внутривенном введении препарата и 21,5% при подкожном введении. Разница в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами ввода в основном было обусловлено инфекциями с или без нейтропении (4,4% по сравнению с 8,1%) и кардиальными расстройствами (0,7% по сравнению с 1,7%);
- инфекции послеоперационной раны (тяжелые и / или серьезные): 1,7% по сравнению с 3% при внутривенном введении и подкожном введении соответственно;
- реакции, связанные с введением: 37,2% по сравнению с 47,8% при внутривенном введении и подкожном введении соответственно во время фазы лечения;
- артериальная гипертензия 4,7% по сравнению с 9,8% при введении и подкожном введении соответственно.
Побочные реакции при введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме)
В этом разделе используются следующие категории частоты: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); нечасто (≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.
Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин® для введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Все сроки базируются на высоком процентные побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований.
Инфекции и инвазии: часто - пневмония+,нейтропенический сепсис, цистит, опоясывающий лишай, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки; иногда - сепсис.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, уменьшение числа лейкоцитов / лейкопения часто - тромбоцитопения частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции+,анафилактический шок+.
Нарушение обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела / потеря веса, анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.
Психические расстройства: часто - тревожность, депрессия, бессонница, нарушения мышления.
Неврологические расстройства: очень часто -тремор1,головокружение, головная боль часто - периферическая нейропатия, парестезии, артериальная гипертензия, сонливость, нарушение вкусовых ощущений, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга.
Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, увеличение слезотечения; часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна - глухота.
Кардиальные нарушения: очень часто - артериальная гипотензия1,артериальная гипертензия1,нерегулярное сердцебиение1,трепетание предсердий1,сердцебиение1,снижение фракции выброса *; часто - застойная сердечная недостаточность+,наджелудочковая тахиаритмия1,кардиомиопатия; иногда - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа.
Сосудистые расстройства: очень часто - приливы крови, часто - артериальная гипотензия1,вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:очень часто - свистящее дыхание1,одышка+,кашель, носовое кровотечение, ринорея; распространенные - астма, расстройства со стороны легких, фарингит; иногда - плевральный выпот+;редко - пневмонит; частота неизвестна - фиброз легких+,респираторный дистресс+,дыхательная недостаточность+,инфильтрация легких+,острый отек легких+,острый респираторный дистресс синдром+,бронхоспазм+,гипоксия+,снижение насыщенности кислородом+,отек гортани, ортопноэ, отек легких.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - диарея, тошнота, рвота, отек губ1,боль в животе, диспепсия, запор распространенные - панкреатит, геморрой, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; иногда - желтуха частота неизвестна - печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - эритема, сыпь, отек лица1,алопеция часто - акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, дерматит иногда - крапивница частота неизвестна - ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в суставах, ригидность мышц1,боль в мышцах; распространенные - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения: частота неизвестна - олигогидрамнион.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - воспаление молочной железы / мастит.
Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых оболочек часто - периферические отеки, недомогание, отек.
Травмы, отравления, процедурные осложнения:часто - ушиб.
+ Побочные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом.
1 Побочные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями связанными с введением.
О точном процент указанных побочных реакций не сообщалось.
* Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанов.
Отдельные побочные реакции
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Застойная сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является распространенной побочной реакцией при лечении препаратом Герцептин®.Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®,наблюдались такие симптомы нарушений сердечно-сосудистой системы: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, S3-галоп, уменьшение фракции выброса левого желудочка (см. Раздел «Особенности применения»).
В ходе трех пилотных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата Герцептин® для введения в режиме адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией частота нарушений сердечно-сосудистой системы 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) была подобной у пациентов, получавших только химиотерапию (не получали Герцептин®),и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® после таксанов (0,3-0,4%). Частота была самой у пациентов, получавших Герцептин® одновременно с таксанов (2%). В неоадъювантном режиме лечения опыт одновременного применения Герцептина® и низкодозовой схемы антрациклинов ограничен (см. Раздел «Особенности применения»).
В ходе пилотного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата Герцептин® для введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9% до 12% при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1-4% в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла 6-9%. Наибольшая частота кардиальной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших Герцептин® одновременно с антрациклином / циклофосфамидом (27%), и существенно больше, чем при применении только антрациклина / циклофосфамида (7-10%). В следующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функции частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составила 2,2% у пациентов, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), в которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.
Реакции, связанные с вводом / гиперчувствительность
При применении препарата Герцептин® во время клинических исследований наблюдались реакции, связанные с вводом / реакции гиперчувствительности, такие как озноб и / или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщенности кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в разных исследованиях в зависимости от показаний, методов сбора данных и от того, применялся трастузумаб в качестве монотерапии или одновременно с химиотерапией.
Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.
Гематологическая токсичность
Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения наблюдались очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.
Явления со стороны легких
При применении препарата Герцептин® возникали тяжелые побочные реакции со стороны легких и ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались только ими, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).
Отдельные побочные реакции, которые возникали при применении подкожной формы препарата
Реакции, связанные с введением
В ходе базового исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составляла 37,2% при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения и 47, 8% при применении препарата Герцептин® для подкожного введения во время фазы лечения; о тяжелых реакциях 3 степени тяжести сообщалось в 2% и 1,7% пациентов соответственно, тяжелые реакции 4 и 5 степени тяжести не наблюдалось. Все тяжелые реакции, связанные с введением, возникали во время одновременного применения Герцептина® для пидкирного ввода и химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная непереносимость.
Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальной гипотензии, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритема, зуд, отек, сыпь и боль в месте инъекции.
Инфекции
Частота тяжелых инфекций (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) составляла 5% по сравнению с 7,1% в группах применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и для подкожного введения соответственно.
Частота серьезных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации) составляла 4,4% в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и 8,1% в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения. Разница между двумя формами выпуска в основном наблюдалась во время адъювантной фазы лечения (монотерапия) и в основном была за счет послеоперационных инфекций ран, но также за счет различных других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях длился в среднем 13 дней в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и в течение в среднем 17 дней в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения.
Артериальная гипертензия
В ходе пилотного исследования наблюдалось более чем вдвое пациентов, у которых была зарегистрирована артериальная гипертензия всех степеней тяжести в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения (4,7% по сравнению с 9,8% в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин® соответственно), а также наблюдалась большее количество пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) <1% по сравнению с 2% в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин® соответственно. Все, кроме одного пациента, у кого была зарегистрирована тяжелая артериальная гипертензия в анамнезе имели артериальную гипертензию еще до начала исследования. Некоторые из тяжелых случаев артериальной гипертензии развились в день инъекции.
Иммуногенность
В неоадъювантном / адъювантной режиме лечения пациентов с ранним раком молочной железы, в 8,1% (24/296) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного введения, и в 14,9% (44/295 ) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения, выработались антитела к трастузумаба (независимо от начальной наличии антител). Нейтрализующие антитела к трастузумаба были обнаружены в образцах после исходного уровня в 2 из 24 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного введения, и в 4 из 44 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения. У 20% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения, выработались антитела к вспомогательному веществу гиалуронидазы (rHuPH20).
Клиническое значение выработки этих антител неизвестно. Однако, оказалось, что выработка этих антител не оказывает негативного влияния на фармакокинетику, эффективность (определенную на основе полного патологического ответа) и показатели по безопасности, которые рассчитаны на основе частоты проявления побочных реакций, связанных с внутривенным и подкожным введением препарата Герцептин®.
Переход от применения препарата Герцептин® внутривенной формы ввода к препарату Герцептин® подкожной формы ввода и наоборот.
В исследовании MO22982 изучали переход от применения препарата Герцептин® внутривенной формы ввода к препарату Герцептин® подкожной формы ввода. Основной целью было оценить, какой из путей введения трастузумаба - внутривенный или подкожный - более желанным для пациента. В этом перекрестном с двумя группами исследовании были задействованы 2 когорты (пациентам одной применяли препарат для подкожного введения во флаконах, второй - препарат для подкожного применения в системе для ввода) 488 пациентов были рандомизированы в одну из двух разных групп применения препарата Герцептин® по таким схемам в течение 3-х недель: введение (в / в) [циклы 1-4] → подкожное введение (п / к) [циклы 5-8] или п / к [циклы 1-4] → в / в [циклы 5-8]. Среди участников были как те, кому раньше не применяли в / в Герцептин® (20,3%), так и те, кому уже вводили Герцептин® в (79,7%). Частота побочных реакций (любой степени тяжести) в группе лечения по схеме в / в → п / к (в которую вошли участники когорт применения п / к препарата во флаконах и в системе для ввода) до перехода (циклы 1-4) составляла 53,8%, после перехода (циклы 5-8) - 56,4%. В группе схемы п / к → в / в (в которую вошли участники когорт применения п / к препарата во флаконах и в системе для ввода) частота побочных реакций (любой степени тяжести) до перехода составляла 65,4%, после перехода на в / в путь введения - 48,7%. Частота серьезных побочных реакций, побочных реакций степени тяжести 3 и случаев прекращения терапии из-за побочных реакции к переходу на другой путь введения (циклы 1-4) была низкой (<5%) и подобной частоты после перехода (циклы 5-8). Случаев побочных реакций степени тяжести 4 или 5 зарегистрировано не было.