Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Аримидекс является мощным высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузе эстрадиол в основном продуцируется путем преобразования в периферических тканях андростендиона в эстрон с помощью комплекса фермента ароматазы. Эстрон далее превращается в эстрадиол. Было продемонстрировано, что снижение уровня эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузе прием Аримидексу в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола более чем на 80%, что было подтверждено высокочувствительным тестом.
Аримидекс не имеет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности.
Аримидекс в суточной дозе до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерона, которую измеряли до и после стандартного теста на стимуляцию АКТГ (АКТГ). Следовательно, нет необходимости в заместительной введении кортикостероидов.
Клиническая эффективность и безопасность
Распространенный рак молочной железы
Терапия первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы
Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с подобным дизайном (исследование 1033IL / 0030 и исследования 1033IL / 0027) проводились с целью оценки эффективности Аримидексу сравнению с тамоксифеном как терапии первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с положительными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузе. В общем 1021 пациентку были рандомизированы для применения Аримидексу в дозе 1 мг один раз в сутки или тамоксифена в дозе 20 мг один раз в сутки. Первичными конечными точками в обоих исследованиях были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.
Оценка первичных конечных точек исследования 1033IL / 0030 продемонстрировала, что Аримидекс имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном по времени до прогрессирования опухоли (отношение рисков (ОР) 1,42; 95% доверительный интервал (ДИ) [1,11; 1,82], медиана времени до прогрессирования 11,1 и 5,6 месяца для Аримидексу и тамоксифена соответственно, р = 0,006) частота объективного ответа опухоли была одинаковой для Аримидексу и тамоксифена. Исследование 1033IL / 0027 продемонстрировало, что частота объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли для Аримидексу и тамоксифена были подобными. Результаты вторичных конечных точек подтверждали результаты первичных конечных точек эффективности. Достаточно низкий уровень смертности в группах лечения обоих исследований не позволил сделать выводы о различиях показателей общей выживаемости.
Терапия второй линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы
Аримидекс изучался в ходе двух контролируемых клинических исследований (исследование 0004 и исследования 0005) с участием женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. В общем 764 пациентки были рандомизированы для применения Аримидексу в дозе 1 мг или 10 мг один раз в сутки или мегестрол ацетата в дозе 40 мг четыре раза в сутки. Время до прогрессирования и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного (более 24 недель) стабилизации заболевания, частоту прогрессирования и общую выживаемость. В обоих исследованиях значимых различий между группами лечения по любому из параметров эффективности выявлено не было.
Присадка лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях
В ходе крупного исследования ИИИ фазы проводилось с участием 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы, которых лечили в течение 5 лет (см. Ниже), продемонстрировано, что Аримидекс статистически преобладал тамоксифен по показателю выживаемости без признаков заболевания. Значительно большие преимущества по сравнению с показателем выживаемости без признаков заболевания наблюдались в пользу Аримидексу сравнению с тамоксифеном в проспективное определенной популяции с положительными показателями рецепторов гормонов.
Таблица 1
Суммарная таблица конечных точек, полученных в ходе исследования АТАС: анализ после завершения лечения, длившегося 5 лет
Конечные точки эффективности |
Количество случаев (частота) |
ITT-популяция (популяция согласно назначенным лечением) |
Опухоль с положительными показателями рецепторов гормонов |
Аримидекс (N = 3125) |
тамоксифен (N = 3116) |
Аримидекс (N = 2618) |
Тамоксифен (N = 2598) |
Выживаемость без признаков заболевания a |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
Отношение рисков |
0,87 |
0,83 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,78 - 0,97 |
0,73 - 0,94 |
p-значение |
0,0127 |
0,0049 |
Выживаемость без признаков метастазирования заболевания b |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15.2) |
Отношение рисков |
0,94 |
0,93 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,83 - 1,06 |
0,80 - 1,07 |
p-значение |
0,2850 |
0,2838 |
Время до наступления рецидива c |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
Отношение рисков |
0,79 |
0,74 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,70 - 0,90 |
0,64 - 0,87 |
p -значение |
0,0005 |
0,0002 |
Время до наступления рецидива метастазирования d |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
Видно ния рисков |
0,86 |
0,84 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,74 - 0,99 |
0,70 - 1,00 |
p-значение |
0,0427 |
0,0559 |
Первичный рак контралатеральной молочной железы |
35 (1,1) |
59 (1,9 ) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
Отношение рисков |
0,59 |
0,47 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,39 - 0,89 |
0,30 - 0,76 |
p-значение |
0,0131 |
0,0018 |
Общая виживаемость e |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
Отношение рисков |
0,97 |
0,97 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,85 - 1,12 |
0,83 - 1,14 |
p-значение |
0,7142 |
0,7339 |
А Показатель выживаемость без признаков заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, удаленный рецидив или смерть (с любой причине).
bВиживанисть без признаков метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или смерть (с любой причине).
СВремя до наступления рецидива определяется как первый эпизод местного или регионального рецидива, нового рака контралатеральной молочной железы, удаленный рецидив или смерть по причине рака молочной железы.
dВремя до наступления рецидива метастазирования определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или смерть по причине рака молочной железы.
ЕКоличество (%) пациентов, которые умерли.
Комбинация Аримидексу и тамоксифена не продемонстрировала большей эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациентов, а также в популяции с положительными показателями рецепторов гормонов. Эта группа лечения была выведена из исследования.
Согласно обновленным данным по дальнейшему наблюдению с медианой 10 лет, долгосрочные эффекты лечения Аримидексом сравнению с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.
Присадка лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном
В ходе клинического исследования ИИИ фазы (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором принимали участие 2579 женщин в постменопаузе, страдающих раком молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях и которым было проведено хирургическое вмешательство с лучевой или без нее, но которым не проводили химиотерапию (см. ниже), показатели выживаемости без признаков заболевания в группе, которая была переведена на Аримидекс после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически преобладали такие показатели в группе, осталась на лечении тамоксифеном, после периода последующего наблюдения с медианой 24 месяца.
Таблица 2
Суммарная таблица конечных точек и результатов исследования ABCSG 8
Конечные показатели эффективности |
Количество случаев (частота) |
Аримидекс (N = 1297) |
Тамоксифен (N = 1282) |
Выживаемость без признаков заболевания |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
Отношение рисков |
0 , 67 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,49 - 0,92 |
p-значение |
0,014 |
Время до наступления любого рецидива |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
Отношение рисков |
0,53 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,35 - 0 79 |
p-значение |
0,002 |
Время до наступления рецидива метастазирования |
22 (1,7) |
41 (3,2) |
Отношение рисков |
0,52 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,31 - 0,88 |
p-значение |
0,015 |
Новый рак контралатеральной молочной железы |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
Отношение рисков |
0,46 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,19 - 1,13 |
p-значение |
0,090 |
Общая выживаемость |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
Отношение рисков |
0,96 |
Двусторонний 95% ДИ |
0,63 - 1,46 |
p-значение |
0,840 |
Два дальнейшие подобные исследования (GABG / ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG / ARNO 95 подтверждают эти результаты.
Профиль безопасности Аримидексу в этих трех исследованиях соответствовал профилю безопасности, установленный у женщин в постменопаузе с раком молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях.
Минеральная плотность костей (МПК)
В исследовании III / IV фазы (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщины в постменопаузе с ранним раком молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначения Аримидексу в дозе 1 мг / сутки были распределены на группы с низким, средним и высоким риском в соответствии с существующим у них риска возникновения остеопоротических перелома. Первичным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только Аримидекс (N = 42), пациентки в группе со средним риском были рандомизированы и получали Аримидекс плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 77) или Аримидекс плюс плацебо (N = 77) , пациентки в группе с высоким риском получали Аримидекс плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю (N = 38). Первичной конечной точкой было изменение плотности костной массы поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.
Основной анализ через 12 месяцев показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротических перелома не наблюдалось уменьшение плотности костной массы (оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела позвоночника с использованием сканирования DEXA) при лечении Аримидексом в дозе 1 мг/сут в комбинации с ризедронат в дозе 35 мг один раз в неделю. Кроме того, снижение МПК, не было статистически значимым, наблюдалось в группе с низким риском при лечении только Аримидексом в дозе 1 мг/сут. Эти результаты были отражены вторичным показателем эффективности - изменением общей МПК бедра через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем.
Это исследование доказывает, что целесообразно рассматривать применение бисфосфонатов при возможном снижении минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе с раком молочной железы на ранних стадиях, которым назначено лечение Аримидексом.
Фармакокинетика
Всасывания
Всасывания анастрозола является быстрым, максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 2 часов (натощак). Еда несколько замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не имеют клинически значимого влияния на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток Аримидексу один раз в сутки. Примерно 90-95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови достигается после 7 дней ежедневного применения препарата, накопления есть 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы.
Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.
Распределение
Только 40% анастрозола связывается с белками плазмы.
Вывод
Анастрозол выводится медленно, период полувыведения составляет 40-50 часов. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10% дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения. Метаболизм анастрозола осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не угнетает ароматазы.
Нарушение функции почек или печени
Сравнению с соответствующим контролем у добровольцев с компенсированным циррозом печени видимый клиренс (CL / F) анастрозола после перорального применения был примерно на 30% ниже (исследование 1033IL / 0014). Однако концентрации анастрозола в плазме крови добровольцев с циррозом печени были в пределах диапазона концентраций, которые наблюдались у здоровых участников других исследований. Плазменные концентрации анастрозола, наблюдавшиеся в длительных исследованиях эффективности у пациентов с нарушением функции печени, были в пределах диапазона плазменных концентраций анастрозола, наблюдавшиеся у пациентов без нарушения функции печени.
В исследовании 1033IL / 0018 у добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <30 мл/мин) видимый клиренс (CL / F) анастрозола после перорального применения не был изменен, что согласуется с фактом, что анастрозол выводится преимущественно путем метаболизма. Концентрации анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушением функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозола в плазме крови, наблюдавшиеся у пациентов без нарушения функции почек. Применение Аримидексу пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек следует проводить с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).