Фармакодинамика
Левофлоксацин - синтетический антибактериальный препарат из группы фторхинолонов, S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина. Как антибактериальный препарат из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу IV.
Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) или площади под кривой «концентрация-время» (АUC) и МПК (угнетающего) концентрации (МИК (МПК)).
Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.
Обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств, что объясняется механизмом действия.
Рекомендуемые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) предельные значения МИК левофлоксацина, отделяющие чувствительные микроорганизмы от организмов промежуточно чувствительных (умеренно резистентных) и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 3 тестирования МИК (мг/л).
Таблица 3
Клинические предельные значения МИК левофлоксацина (20.06.2006)
Патоген
|
Чувствительные
|
Резистентные
|
Enterobacteriacae
|
≤ 1 мг/л
|
>2 мг/л
|
Pseudomonas spp.
|
≤ 1 мг/л
|
>2 мг/л
|
Acinetobacter spp.
|
≤ 1 мг/л
|
>2 мг/л
|
Staphylococcus spp.
|
≤ 1 мг/л
|
>2 мг/л
|
S. pneumoniae1
|
≤ 2 мг/л
|
>2 мг/л
|
Streptococcus A, B, C, G
|
≤ 1 мг/л
|
>2 мг/л
|
H. influenzae,
M. catarrhalis2
|
≤ 1 мг/л
|
>1 мг/л
|
Пограничные значения, не связанные с видами3
|
≤ 1 мг/л
|
>2 мг/л
|
1Предельное значение МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, демонстрирует вариабельность указанного параметра. Предельные значения касаются терапии высоких доз.
2Штаммы с величинами МИК, выше порогового значения между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами, очень редкими или о них еще не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробное чувствительность на любом таком изолят следует повторить, и, если результат будет подтвержден, направить изолят в справочную лабораторию.
3Предельные значения МИК, не связанные с видами, были определены преимущественно по данным фармакокинетики/фармакодинамики и независимы от распределения МИК определенных видов. Предельные значения МИК используются только для видов, которым не было определено конкретное для вида предельное значение, и не используются для видов, где не рекомендуется тестирование на чувствительность или для которых существует недостаточно доказательств сомнительных видов (Enterococcus,Neisseria, грамотрицательные анаэробы).
Рекомендуемые CLSI (Институт клинических и лабораторных стандартов, ранее - NCCLS) предельные значения МИК левофлоксацина, отделяющие чувствительные от промежуточно чувствительных организмов и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 4 для тестирования МИК (мкг/мл) или диско-диффузного метода (диаметр зоны [мм] с использованием диска с левофлоксацином 5 мкг).
Таблица 4
Рекомендуемые CLSI предельные значения МИК и диско-диффузного метода левофлоксацина (М100-S17, 2007)
Патоген
|
Чувствительные
|
Резистентные
|
Enterobacteriacae
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
не Enterobacteriacae
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
Acinetobacter spp.
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
Stenotrophomonas maltophilia
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
Staphylococcus spp.
|
≤ 1 мкг/мл
≥19 мм
|
≥ 4 мкг/мл
≤ 15 мм
|
Enterococcus spp.
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
H. influenzae
M.catarrhalis1
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
--
|
Streptococcus pneumoniae
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
Бета-гемолитический Streptococcus
|
≤ 2 мкг/мл
≥17 мм
|
≥ 8 мкг/мл
≤ 13 мм
|
1 Отсутствие или редкое распространение резистентных штаммов предварительно исключает определение любой каких категорий результатов, отличных от «чувствительные». Для штаммов, дают результаты, которые свидетельствуют о «нечувствительную» категорию, идентификация организмов и результаты тестов на противомикробным чувствительность должны быть подтверждены справочной лабораторией с использованием эталонного метода разведений CLSI.
|
Антибактериальный спектр
Распространенность резистентности для выбранных видов может варьировать географически и по времени. Желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность агента не менее при некоторых типах инфекций сомнительна.
Обычно чувствительные виды
Аэробные грамположительные бактерии
Staphylococcus aureus* метицилинчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*
Аэробные грамотрицательные бактерии
Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para- influenzae* Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis* Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.
Анаэробные бактерии
Peptostreptococcus
Другие
Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.
Виды, для которых приобретенная (вторичная) резистентность может быть проблематичной
Аэробные грамположительные бактерии
Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus метициллинрезистентный,Staphylococcus coagulase spp.
Аэробные грамотрицательные бактерии
Acinetobacter baumannii* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Morganella morganii* Proteus mirabilis* Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens*
Анаэробные бактерии
Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotamicron**, Bacteroides vulgatus**, Clostridium difficile**
* Клиническая эффективность продемонстрирована для чувствительных изолятов в утвержденных клинических показаниях.
** Естественная промежуточная чувствительность.
Другие данные
Госпитальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa, могут потребовать комбинированной терапии.
Фармакокинетика
Абсорбция
Левофлоксацин при пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается, при этом пиковые концентрации в плазме крови достигается в течение 1 часа. Биодоступность составляет около 100%.
Еда почти не влияет на всмоктувння левофлоксацина.
Распределение
Примерно 30-40% левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумулятивный эффект при многократном применении левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз в сутки практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.
Проникновение в ткани и жидкости организма
Проникновения в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ)
Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составляет 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигаются в течение 1 часа после приема препарата.
Проникновение в ткани легких
Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляет примерно 11,3 мкг/г и достигается через 4-6 часов после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.
Проникновение в содержание пузыря
Максимальная концентрация левофлоксацина 4-6,7 мкг/мл в содержании пузыря достигается через 2-4 часа после приема препарата в течение 3 дней применения в дозе 500 мг 1 раз или 2 раза в сутки соответственно.
Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в СМЖ.
Проникновение в ткани простаты
После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средние концентрации в ткани простаты достигают 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2,0 мкг/г соответственно через
2:00, 6 часов и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата/плазма составляет 1,84.
Концентрация в моче
Средняя концентрация в моче через 8-12 ч после однократного приема внутрь дозы 150 мг, 300 мг или 500 мг левофлоксацина составляет 44 мг/л, 91 мг/л и 200 мг/л соответственно.
Метаболизм
Левофлоксацин метаболизируется незначительно, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, который выделяется с мочой. Левофлоксацин является Стереохимическая стабильным и не подлежит инверсии хоральной структуры.
Выведение
После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6-8 часов). Выводится обычно почками (85% введенной дозы).
Нет существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после внутривенного и перорального применения, свидетельствует о том, что эти пути (пероральный и внутривенный) являются взаимозаменяемыми.
Линейность
Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне 50-600 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечный клиренс и клиренс, а период полувыведения увеличиваются, как видно из таблицы 5.
Таблица 5
Клиренс креатинина (мл/мин)
|
<20
|
20-40
|
50-80
|
Почечный клиренс (мл/мин)
|
13
|
26
|
57
|
Период полувыведения (часы)
|
35
|
27
|
9
|
Пациенты пожилого возраста
Нет значительных различий фармакокинетики левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.
Различия
Известно, что отдельный анализ по пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что эти различия являются клинически значимыми.