Авастин 400 мг 16 мл фл .№1

Авастин (AVASTIN) інструкція для застосування

Склад

діюча речовина: bevacizumab
1 флакон (4 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 100 мг (25 мг/мл) бевацизумабу
1 флакон (16 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 400 мг (25 мг/мл) бевацизумабу
допоміжні речовини:
&alpha &alpha -трегалози дигідрат натрію дигідрофосфат моногідрат натрію гідрофосфат безводний полісорбат 20 вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований:

прозора або опалесцентна рідина безбарвна або світло-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Інші антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.

КОД АТХ L01Х С07.

Імунологічні і біологічні властивості

Фармакодинаміка.

Бевацизумаб &ndash рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло що одержують за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом&rsquo ячка. Бевацизумаб зв&rsquo язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF) ключовим фактором утворення і розвитку судин і таким чином пригнічує зв&rsquo язування VEGF з його рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) і KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин.

Нейтралізація біологічної активності фактору росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин нормалізує неуражені пухлиною судини пригнічує утворення нових судин у пухлині таким чином пригнічуючи ріст пухлини.

Введення бевацизумабу спричиняє пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини включаючи рак ободової кишки молочної залози підшлункової та передміхурової залози.

Клінічна ефективність

Клінічне дослідження	Групи порівняння	Загальна виживаність місяців (медіана)	Виживаність без прогресування місяців (медіана)
Метастатичний колоректальний рак (мКРР) в комбінації з хіміотерапією (ХТ) на основі похідних фторпіримідину
Перша лінія лікування мКРР*	Авастин 5 мг/кг 1 раз на 2 тижні+IFL n=402	20 3 (ВР 0 66 p=0 00004)	10 6 (ВР 0 54 р˂0 0001)
	Плацебо+IFL n=411	15 6	6 2
Друга лінія лікування мКРР*	Авастин 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні+FOLFOX4 n=293	13 0 (ВР 0 751 р=0 0012)	7 5 (ВР 0 518 р˂0 0001)
	FOLFOX4 n=292	10 8	4 5
Продовження лікування бевацизумабом після першого прогресування мКРР*	Авастин+ ХТ на основі фторпіримідину + іринотекан/оксаліплатин n=409	11 2 (ВР 0 81 р=0 0062)	5 7 (ВР 0 68 р˂0 0001)
	ХТ на основі фторпіримідину +іринотекан/оксаліплатин n=410	9 8	4 1
Перша лінія лікування метастатичного раку молочної залози
В комбінації з паклітакселом**	Авастин 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні+паклітаксел n=368	26 5 (ВР 0 869 р=0 1374)		11 4 (ВР 0 421 р˂0 0001)
	Паклітаксел n=354	24 8		5 8
В комбінації з капецитабіном **	Авастин 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні+капецитабін n=409	(ВР 0 88 р=0 33)		8 6 (ВР 0 69 р=0002)
	Плацебо+капецитабін n=206			5 7
Лікування розповсюдженого нерезектабельного метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень за винятком переважно плоскоклітинного раку легень у комбінації з ХТ на основі похідних платини
Перша лінія лікування*	Авастин 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні +карбоплатин/паклітаксел n=444	12 3 (ВР 0 80 р=0 003)		6 4 (ВР 0 65 р˂0 0001)
	Карбоплатин/паклітаксел n=434	10 3		4 8
Лікування розповсюдженого нерезектабельного метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR &ndash рецептор епідермального фактору росту) у дорослих пацієнтів
Перша лінія лікування у комбінації з ерлотинібом	Авастин 15 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні + ерлотиніб 150 мг перорально на добу n= 75#	48 4 (ВР 0 91) p=0 6838		16 0 (ВР 0 54) p=0 0015
	Ерлотиніб (150 мг перорально на добу) n= 77#	48 5 (ВР 0 91) p=0 6838		9 7 (ВР 0 54) p=0 0015
Лікування розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку
Перша лінія лікування у комбінації з інтерфероном &alpha -2а*	Авастин 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні+ інтерферон &alpha -2а n=327	23 3 (ВР 0 91 p=0 3360)		10 2 (ВР 0 63 р˂0 0001)
	Плацебо+інтерферон &alpha -2а n=322	21 3		5 4
Лікування розповсюдженого епітеліального раку яєчників фаллопієвої труби і первинного раку очеревини
Перша лінія терапії лікування у комбінації з карбоплатином і паклітакселом**	Карбоплатин/паклітаксел 6 циклів + Авастин 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 15 місяців/прогресування n=623	43 8 (ВР 0 88 р˂0 0641)	14 7 (ВР 0 70 р˂0 0001)
	6 циклів: карбоплатин/паклітаксел+плацебо до 15 місяців n=625	40 6	10 6
Перша лінія терапії лікування у комбінації з карбоплатином і паклітакселом**	Карбоплатин/паклітаксел 6 циклів + Авастин 7 5 мг/кг 1 раз на 3 тижні до 12 місяців/прогресування n=764	57 4 (ВР 0 99 р=0 8910)	19 3 (ВР 0 86 р=0 0185)
	Карбоплатин/паклітаксел 6 циклів n=764	58 0	16 9
Лікування першого рецидиву за умов чутливості до лікування препаратами платини**	Гемцитабін/карбоплатин 6-10 циклів + Авастин 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні до прогресування n=242	33 6 (ВР 0 952 р=0 6479)	12 4 (ВР 0 524 р< 0 0001)
	Гемцитабін/карбоплатин 6-10 циклів + плацебо до прогресування n=242	32 9	8 4
Лікування рецидиву за умов нечутливості до лікування препаратами платини**	Паклітаксел топотекан або пегільований ліпосомальний доксорубіцин+ Авастин 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (або Авастин 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні при комбінації з топотеканом в альтернативному дозуванні) n=179	16 6 (ВР 0 870 р=0 2711)	6 7 (ВР 0 379 р< 0 0001)
	Паклітаксел топотекан або пегільований ліпосомальний доксорубіцин n=182	13 3	3 4
Лікування персистуючого рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки
У комбінації з паклітакселом і цисплатином або альтернативно паклітакселом і топотеканом дорослим пацієнтам які не можуть отримувати терапію препаратами платини*	Паклітаксел цисплатин або паклітаксел топотекан + Авастин15 мг/кг 1 раз на 3 тижні до прогресування n=227	16 8 (ВР 0 74 p=0 0132)	8 3 (ВР 0 66 p< 0 0001)
	Паклітаксел цисплатин або паклітаксел топотекан n=225	12 9	6 0
Лікування рецидивуючої гліобластоми (ступеню IV по ВООЗ)
Монотерапія препаратом Авастин або комбінована терапія препаратом Авастин та іринотеканом до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності***	Авастин 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні n=85	9 3 (8 21)	4 2 (2 9 5 8)
	Комбінована терапія препаратом Авастин та іринотеканом (125 мг/м2 або &ndash для пацієнтів які одночасно отримують ферментіндуковані протисудомні засоби &ndash 340 мг/м2внутрішньовенно кожні 2 тижні) n=82	8 8 (7 81)	5 6 (4 4 6 2)

*Первинна кінцева точка &ndash загальна виживаність.
**Первинна кінцева точка &ndash виживаність без прогресування.
***Первинні кінцеві точки &ndash 6-місячна виживаність без прогресування та частота об&rsquo єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами незалежної оцінки.
¹Верхня довірча межа не може бути встановлена.
#Всього були рандомізовані 154 пацієнти (загальний статус ECOG 0 або 1).
ВР &ndash відносний ризик.
IFL &ndash іринотекан 5-фторурацил лейковорин.
FOLFOX4 &ndash лейковорин 5-фторурацил оксаліплатин.
ХТ &ndash хіміотерапія.
мКРР &ndash метастатичний колоректальний рак.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу отримані в 10 клінічних дослідженнях у пацієнтів з солідними пухлинами. В усіх клінічних дослідженнях бевацизумаб призначався у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інфузії базувалася на переносимості при цьому початкова тривалість інфузії становила 90 хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійною в діапазоні доз від 1 до 10 мг/кг.

Розподіл

Типове значення центрального об&rsquo єму (V_c) становить 2 73 л і 3 28 л у жінок і чоловіків відповідно що відповідає рівню описаному для IgG та інших моноклональних антитіл. Периферичний об&rsquo єм розподілу (Vр) становить 1 69 л і 2 35 л у жінок і чоловіків відповідно при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними засобами. Після корегування дози з урахуванням ваги у чоловіків V_c на 20 % більший ніж у жінок.

Біотрансформація

Після одноразового внутрішньовенного введення ¹²⁵I-бевацизумабу кролям його метаболічні характеристики були аналогічні характеристикам природної IgG молекули що не зв&rsquo язується з VEGF. Метаболізм і виведення бевацизумабу відповідає метаболізму і виведенню ендогенного IgG тобто в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму в усіх клітинах організму включаючи ендотеліальні клітини а не шляхом виведення нирками та печінкою. Зв&rsquo язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму і забезпечує тривалий період напіввиведення.

Виведення

Кліренс бевацизумабу становить в середньому 0 188 л/добу у жінок та 0 220 л/добу у чоловіків. Після корекції дози з урахуванням маси тіла кліренс бевацизумабу у чоловіків вище на 17% ніж у жінок. Відповідно до двокомпонентної моделі типовий період напіввиведення становить 18 днів у жінок та 20 днів у чоловіків.

Низький рівень альбуміну і високе пухлинне навантаження загалом свідчать про тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30% швидше у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну в сироватці крові і на 7% швидше в осіб з високим пухлинним навантаженням при порівнянні з типовим пацієнтом із середнім рівнем альбуміну і середнім значенням пухлинного навантаження.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Був виконаний аналіз популяційної фармакокінетики з метою оцінки впливу демографічних характеристик. Отримані результати продемонстрували відсутність суттєвої різниці в фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю: фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції нирок так як нирки не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Пацієнти з печінковою недостатністю: фармакокінетика бевацизумабу не вивчалася в клінічних дослідженнях у пацієнтів з порушенням функції печінки так як печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Діти: фармакокінетика бевацизумабу вивчалася в обмеженого числа дітей. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між об&rsquo ємом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей підлітків та дорослих із солідними пухлинами.

Показання

Лікування метастатичного колоректального раку:

• у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину.

Лікування метастатичного раку молочної залози:

• перша лінія лікування у комбінації з паклітакселом
• перша лінія лікування у комбінації з капецитабіном (коли лікування за іншими схемами хіміотерапії включаючи таксани або антрацикліни вважається недоцільним). Пацієнтам які отримували схеми лікування на основі таксанів і антрациклінів в режимі ад&rsquo ювантної терапії протягом останніх 12 місяців не слід призначати лікування препаратом Авастин у комбінації з капецитабіном.

Лікування нерезектабельного розповсюдженого метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень:

• перша лінія лікування у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини.

Лікування розповсюдженого нерезектабельного метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR &ndash рецептор епідермального фактора росту) у дорослих пацієнтів:

• перша лінія лікування у комбінації з ерлотинібом.

Лікування розповсюдженого та/чи метастатичного нирково-клітинного раку:

• перша лінія терапії у комбінації з інтерфероном альфа-2а.

Лікування розповсюдженого (стадії ІІІ В ІІІ С і ІV за класифікацією Міжнародної федерації акушерства та гінекології (FIGO)) епітеліального раку яєчників фаллопієвої труби і первинного раку очеревини у дорослих пацієнтів:

• в якості першої лінії терапії у комбінації з карбоплатином і паклітакселом.

Лікування першого рецидиву епітеліального раку яєчників фаллопієвої труби і первинного раку очеревини чутливого до лікування препаратами платини:

• у комбінації з карбоплатином і гемцитабіном у дорослих пацієнтів які не отримували попередню терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами фактору росту ендотелію судин або засобами дія яких направлена на рецептор фактора росту ендотелію судин.

Лікування рецидивуючого епітеліального раку яєчників фаллопієвої труби і первинного раку очеревини резистентного до лікування препаратами платини:

• у комбінації з паклітакселом топотеканом або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином у дорослих пацієнтів які отримали не більше двох попередніх режимів хіміотерапії і які не отримували попередньої терапії бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF чи препаратами дія яких направлена на рецептор VEGF.

Лікування персистуючого рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки:

• у комбінації з паклітакселом і цисплатином або альтернативно паклітакселом і топотеканом у дорослих пацієнтів які не можуть отримувати терапію препаратами платини.

Лікування рецидивуючої гліобластоми (ступеня IV за ВООЗ):

• як монотерапія після попередньої терапії темозоломідом.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або до інших рекомбінантних людських чи гуманізованих антитіл. Вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику бевацизумабу

Базуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні хіміотерапії та вливу на фармакокінетику бевацизумабу Не спостерігалося статистично значущої або клінічно значущої різниці у кліренсі бевацизумабу у пацієнтів які отримували препарат Авастин як монотерапію у порівнянні з пацієнтами які отримували Авастин у комбінації з інтерфероном альфа-2а ерлотинібом або іншими хіміопрепаратами (IFL &ndash іринотекан 5-фторурацил лейковорин 5-фторурацил/лейковорин карбоплатин/паклітаксел капецитабін доксорубіцин або цисплатин/гемцитабін).

Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів

Не спостерігався клінічно значущий взаємовплив бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа-2a ерлотинібу (і його активного метаболіту OSI-420) або хіміотерапевтичного препарату іринотекану (і його активного метаболіту SN38) капецитабіну оксаліплатину (визначення проводилося за вільним та загальним рівнем платини) і цисплатину. Неможливо зробити висновки щодо впливу бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну.

Комбінація бевацизумабу та сунітинібу малату

У двох клінічних дослідженнях метастатичної нирково-клітинної карциноми про мікроангіопатичну гемолітичну анемію повідомлялося у 7 із 19 пацієнтів які отримували лікування бевацизумабом (10 мг/кг кожні 2 тижні) в комбінації з сунітинібу малатом (50 мг на день).

Мікроангіопатична гемолітична анемія &ndash гемолітичне порушення що проявляється фрагментацією еритроцитів анемією і тромбоцитопенією. Крім того у деяких з цих пацієнтів спостерігалася гіпертензія (у тому числі гіпертензивні кризи) підвищення рівня креатиніну і неврологічні симптоми. Усі ці симптоми були зворотними після припинення лікування бевацизумабом та сунітинібу малатом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Комбінація з терапією на основі платини або таксанів (див. розділи « Особливості застосування» та « Побічні реакції» )

Збільшення частоти тяжкої нейтропенії фебрильної нейтропенії та інфекцій з чи без тяжкої нейтропенії (у тому числі летальні випадки) в основному спостерігалося у пацієнтів які отримували терапію на основі платини або таксанів при лікуванні недрібноклітинного раку легень і метастатичного раку молочної залози.

Променева терапія

Безпека та ефективність одночасного застосування променевої терапії і препарату Авастин не встановлені.

Моноклональні антитіла до рецепторів епідермального фактору росту у комбінації зі схемами хіміотерапії до складу яких входить бевацизумаб

Дослідження взаємодії не проводилися. Моноклональні антитіла до рецепторів епідермального фактору росту не слід призначати для лікування метастатичного колоректального раку у комбінації зі схемами хіміотерапії до складу яких входить бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень ІІІ фази PACCE і CAIRO-2 у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком свідчать що застосування моноклональних антитіл до рецепторів епідермального фактору росту панітумумабу і цетуксимабу відповідно у комбінації з бевацизумабом і хіміотерапією асоціюється зі зниженням виживання без прогресування та/чи загального виживання а також зі збільшенням токсичності у порівнянні з бевацизумабом плюс хіміотерапія окремо.

Особливості застосування

Для забезпечення покращення відстежування медичних імунобіологічних препаратів торговельна назва і номер серії введеного лікарського засобу повинні бути чітко задокументовані (або зазначені) в медичній документації пацієнта.

Перфорації шлунково-кишкового тракту та нориці (див. розділ « Побічні реакції» )

У пацієнтів які отримують Авастин існує підвищений ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту і жовчного міхура. Внутрішньочеревний запальний процес може бути фактором ризику перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком тому необхідно проявляти обережність при лікуванні таких пацієнтів.

Попереднє опромінення є фактором ризику перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів які отримують лікування препаратом Авастин з приводу персистуючого рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки всі пацієнти з перфорацією шлунково-кишкового тракту мали опромінення в анамнезі. Лікування слід повністю припинити у пацієнтів у яких розвинулася перфорація шлунково-кишкового тракту.

Гастроінтестинально-вагінальні нориці в дослідженні GOG-0240

Пацієнти які отримують лікування препаратом Авастин з приводу персистуючого рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки мають підвищений ризик розвитку нориць між піхвою і будь яким відділом шлунково-кишкового тракту (гастроінтестинально-вагінальні нориці). Попереднє опромінення є основним фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць всі пацієнти з гастроінтестинально-вагінальними норицями мали опромінення в анамнезі. Рецидив раку в ділянці де проводилося попереднє опромінення є додатковим важливим фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць.

Нориці не пов'язані з шлунково-кишковим трактом (див. розділ « Побічні реакції» )

У пацієнтів які отримують лікування препаратом Авастин підвищений ризик виникнення нориць.

Лікування препаратом Авастин слід відмінити у пацієнтів з трахеоезофагеальною норицею або норицею будь-якої локалізації 4-го ступеня.

Інформація щодо продовження застосування препарату Авастин пацієнтам з іншими норицями обмежена.

При появі внутрішньої нориці яка не проникає в шлунково-кишковий тракт слід розглянути питання про відміну препарату Авастин.

Ускладнення процесу загоєння ран (див. розділ « Побічні реакції» )

Авастин може негативно впливати на загоєння ран. Повідомлялося про серйозні ускладнення процесу загоєння ран включаючи свищ анастомозу з летальними наслідками. Лікування бевацизумабом не слід розпочинати не менше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або до повного загоєння хірургічної рани. При виникненні під час лікування ускладнень пов'язаних із загоєнням рани лікування препаратом Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Лікування необхідно припинити у випадку проведення планового хірургічного втручання.

Рідко повідомлялося про виникнення некротизуючого фасциїту включаючи летальні наслідки у пацієнтів які одержували лікування препаратом Авастин. Цей стан звичайно є вторинним до ускладнення загоєння ран шлунково-кишкової перфорації або утворення нориці. Таким чином Авастинслід відмінити у пацієнтів у яких розвинувся некротизуючий фасциїт та швидко призначити їм відповідне лікування.

Артеріальна гіпертензія (див. розділ « Побічні реакції» )

У пацієнтів які одержували Авастин спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії. Клінічні дані щодо безпеки дозволяють припустити що частота випадків артеріальної гіпертензії залежить від дози бевацизумабу. Авастин можна призначати лише хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією. Немає даних щодо впливу препарату Авастин у пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією на час початку лікування. Під час терапії препаратом Авастинрекомендується проводити моніторинг артеріального тиску.

У більшості випадків нормалізація артеріального тиску досягається при застосуванні стандартного антигіпертензивного лікування залежно від конкретної клінічної ситуації. Не рекомендується призначати діуретики пацієнтам які отримують хіміотерапію на основі цисплатину. Авастин слід відмінити у випадках коли артеріальна гіпертензія виражена з медичної точки зору відповідним чином не контролюється за допомогою антигіпертензивної терапії або у випадку розвитку гіпертонічного кризу чи гіпертензивної енцефалопатії.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ « Побічні реакції» )

У пацієнтів які отримували Авастин рідко спостерігались випадки ознак і симптомів які свідчать про синдром зворотної задньої енцефалопатії. Синдром зворотної задньої енцефалопатії є неврологічною патологією яка рідко зустрічається і проявляється між іншим наступними ознаками та симптомами: судоми головний біль порушення психічного стану порушення зору кіркова сліпота при наявності чи без наявності гіпертензії. Підтвердити діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії можна за допомогою методів візуалізації головного мозку при цьому перевага віддається магнітно-резонансній томографії.

При розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії слід проводити лікування специфічних симптомів включаючи контроль артеріальної гіпертензії та припинити терапію препаратом Авастин. Безпека повторного курсу терапії препаратом Авастин у таких пацієнтів не встановлена.

Протеїнурія (див. розділ « Побічні реакції» )

Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. Наявні дані свідчать що протеїнурія усіх ступенів (Загальні Критерії небажаних явищ Національного Інституту Раку США версія 3.0) може бути пов&rsquo язана з дозою. До початку і під час терапії препаратом Авастинрекомендується проводити моніторинг протеїнурії. Протеїнурію 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігали у до 1 4% пацієнтів які отримували лікування препаратом Авастин. При розвитку нефротичного синдрому Авастин необхідно відмінити.

Артеріальна тромбоемболія (див. розділ « Побічні реакції» )

У клінічних дослідженнях частота розвитку артеріальної тромбоемболії включаючи інсульт транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда була вищою у пацієнтів які отримували Авастин у комбінації з хіміотерапією ніж у пацієнтів які отримували лише хіміотерапію.

Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або вік старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність.

При розвитку артеріальної тромбоемболії Авастин необхідно відмінити.

Венозна тромбоемболія (див. розділ « Побічні реакції» )

Під час лікування препаратом Авастин спостерігається підвищений ризик венозної тромбоемболії у тому числі легеневої емболії.

Пацієнти які отримують лікування препаратом Авастин у комбінації з паклітакселом і цисплатином з приводу персистуючого рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки можуть мати підвищений ризик розвитку венозних тромбоемболічних явищ.

Лікування препаратом Авастин необхідно припинити при виникненні тромбоемболії що загрожує життю (4 ступеня) у тому числі легеневої тромбоемболії (Загальні Критерії небажаних явищ Національного Інституту Раку США версія 3.0). У пацієнтів з тромбоемболією ступеня &le 3 слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта (Загальні Критерії небажаних явищ Національного Інституту Раку США версія 3.0).

Кровотечі (див. розділ « Побічні реакції» )

У пацієнтів які отримують Авастин існує підвищений ризик виникнення кровотеч особливо пов'язаних з пухлиною. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня протягом лікування Авастин слід відмінити.

Пацієнти з нелікованими метастазами в центральній нервовій системі (ЦНС) не включались у клінічні дослідження препарату Авастин на основі результатів досліджень візуалізації а також симптомів та ознак. Тому ризик кровотечі в ЦНС у таких пацієнтів не вивчався проспективно в рандомізованих клінічних дослідженнях. Рекомендується моніторинг пацієнтів на предмет ознак та симптомів кровотечі у ЦНС. При появі внутрішньочерепної кровотечі лікування препаратом Авастин слід припинити.

Немає інформації щодо профілю з безпеки застосування препарату Авастин у пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом набутою коагулопатією та у пацієнтів які отримують повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії до початку лікування препаратом Авастин оскільки такі пацієнти були виключені з клінічних досліджень. Таким чином слід дотримуватися обережності перед призначенням Авастин у таких пацієнтів. Однак у пацієнтів з венозним тромбозом які отримували Авастин та варфарин одночасно у повній дозі у зв&rsquo язку з виникненням в