МитоликВ аптеках Украины

• Международное название: Mitoxantrone
• Фарм. группа: Цитотоксические антибиотики и родственные препараты
• ATС-код: L01DB07
• Условие продажи: по рецепту

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

МІТОЛІК

 

(MITOLIK)

 

Загальна характеристика :

 

міжнародна назва: мітоксантрон;

основні фізико-хімічні властивості: рідина темно-синього кольору;

склад: 1 мл розчину містить 2,328 мг мітоксантрону гідро хлориду, що еквівалентно 2 мг мітоксантрону;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрій оцтовокислий, кислота оцтова, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та спорідненні сполуки. Код АТС L01DB07.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Мітоксантрон є синтетичним антрацендіоном. Препарат справляє високу протипухлинну та проти лейкозну дію. Точний механізм протипухлинної дії мітоксантрону залишається нез’ясованим. Експериментальні дані свідчать про те, що подібно до антрациклінів мітоксантрон викликає інтеркаляцію дезоксирибонуклеїнової кислоти з подальшим її руйнуванням, що веде до загибелі клітин. Препарат гальмує синтез дезоксирибонуклеїнової (ДНК) і рибонуклеїнової (РНК) кислот, має кластер ефект і індукує аберації клітинних ядер із розривами хромосом. Крім того, іншим механізмом дії препарату може бути додаткове електростатичне приєднання мітоксантрону до ДНК, котре призводить до численних розривів ії ланцюгів. Тому препарат може пошкоджувати не тільки ті клітини, що проліферують, але й ті, що знаходяться в стані спокою. Таким чином, мітоксантрон є не тільки фазоспецифічним протипухлинним препаратом, він найбільше пошкоджує проліферуючі клітини у фазі G2, що приводить до підвищення вмісту РНК та їх поліплоїдії. Як відомо, лімітуючою токсичністю антрациклінових антибіотиків є кардіо токсичність, яка реалізується за рахунок активації утворення активних радикалів і підвищення перекисного окислення ліпідів мембран міокардіоцитів.

Мітоксантрон має здатність повільно активувати вільні радикали та одночасно гальмувати процеси перекисного окислення ліпідів, що пошкоджують клітинні мембрани. Саме цей механізм вважається відповідальним за меншу кардіо токсичність препарату в порівнянні з антрацикліновими антибіотиками.

Поряд з протипухлинною активністю мітоксантрон має також противірусні, антипротозойні і імуномодулюючі властивості.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного введення мітоксантрон швидко зникає з плазми крові і виявляє широкий розподіл по всіх тканинах тіла (крім ЦНС) з відповідно високим об’ємом розподілу. 90 % введеного мітоксантрону швидко зв’язується з білками плазми. Але вже через 5-22 години після введення мітоксантрону у тканинному середовищі виявляються більш високі його концентрації, ніж у плазмі крові. Пропорційно введеній дозі найвищі концентрації активної речовини виявляються в печінці, легенях і з тенденцією до зменшення – в кістковому мозку, серці, щитовидній залозі, селезінці, підшлунковій залозі, у надниркових залозах і нирках.

Мітоксантрон тільки в мінімальних кількостях проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Про проникнення препарату крізь плаценту і про перехід його в материнське молоко немає достовірних даних.

Біологічний період напіврозпаду.

Виведення препарату з плазми крові можна описати за допомогою відкритої трикамерної фармакокінетичної моделі. У початковій фазі розподілу середній період напіврозпаду становить приблизно 12 хвилин (0,027 – 0,39 години) і в другій фазі розподілу – в середньому 93 хвилини (0,5 – 3 години). Термінальний період напів виведення є схильним до значних індивідуальних коливань і становить щонайменше 215 годин (приблизно 9 днів).

Тривалий термінальний період напіврозпаду і високий очевидний обсяг розподілу вказує на зв’язок мітоксантрону в глибокому тканинному компартменті, з якого він повільно визволяється.

Виведення з організму.

Мітоксантрон виводиться з організму в основному через печінку, разом з калом. Виведення лікарської речовини через нирки відіграє другорядну роль. Протягом 5 днів з калом з організму виводиться 18,3 % (від 13,6 до 24, 8 %) аплікованої дози 14С міченого мітоксантрону і тільки 6,5 % (від 5,2 до 7,9 %) виводиться із сечею. Нирковий кліренс становить приблизно 26 мл/хв. У сечі виявляються 4 метаболіти, основним з яких є декарбонована кислота мітоксантрону.

Виведення з організму при зниженій функції нирок.

Значної різниці щодо ниркового кліренсу речовини у хворих з нормальною і зниженою функцією нирок дотепер встановлено не було, тому спеціального добору доз мітоксантрону при порушеннях функції нирок легкого і середнього ступеня тяжкості не потребується.

Виведення з організму при зниженій функції печінки.

У хворих з порушеннями функції печінки (метастази в печінку, рак печінки) було проведено дуже мало фармакокінетичних досліджень мітоксантрону. У цих хворих відмічається схильність до подовження періоду напів виведення і так само - до подовження кліренсу.

Спеціального добору доз мітоксантрону при порушеннях функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості не потребується. Корекцію дозування препарату або збільшення інтервалів між введеннями окремих доз завжди проводять відповідно до загального стану хворого і ступеня вираженості гематологічних і не гематологічних побічних ефектів.

Показання для застосування. Рак молочної залози з метастазами, неходж кінська лімфома, гострий лейкоз у дорослих (резистентний до інших хіміотерапевтичних засобів), первинний рак печінки, рак яєчників.

Спосіб застосування та дози. МІТОЛІК може вводитися шляхом внутрішньо венних ін’єкцій тривалістю не менше 5 хвилин або шляхом короткотривалих вливань після розбавлення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

МІТОЛІК також можна вводити шляхом короткотривалої краплинної інфузії (15-
30 хвилин). Розраховану дозу слід розбавляти за допомогою 50-100 мл одного із зазначених вище розчинів для інфузії.

У випадку пара венної інфільтрації препаратом треба негайно припинити введення і знайти іншу точку для його введення у вену. Дотепер були описані лише окремі випадки сильної місцевої реакції (некроз), зумовлені ненавмисною пара венною ін’єкцією.

Інтраплевральна інстиляція. У випадку інтраплевральної інстиляції МІТОЛІК розводиться за допомогою 50 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Розчин, що містить МІТОЛІК, повинен бути нагрітий до температури тіла і інстильований у плевральну порожнину дуже повільно (від 5 до 10 хвилин) краплями; при цьому слід уникати будь якого помітного тиску на тканини при введенні.

Дози повинні призначатися суворо індивідуально для кожного пацієнта. Якщо не призначено інше, рекомендується застосовувати нижче приведені дози.

1. Внутрішньо венне призначення хворим на рак молочної залози, неходжкінську лімфому, первинний рак печінки, рак яєчників.

При моно терапії початкова доза МІТОЛІКУ, що рекомендується на час першого циклу, становить 14 мг/м2 поверхні тіла. Ця доза може бути повторена через 21 день.

Для пацієнтів із зниженим резервом кісткового мозку після попередньої променевої терапії і/або хіміотерапії, а також для пацієнтів із загальним ослабленням здоров’я початкову дозу слід знизити до 12 мг/м2 або ж залежно від гематологічних параметрів.

При кожному повторному призначенні МІТОЛІКУ дози завжди добирають з урахуванням характеру перебігу хвороби у даного пацієнта, а також ступеня і тривалості мієлосупресії. Звичайно керуються нижченаведеними орієнтовними положеннями.

Якщо через 10-15 діб після введення препарату кількість лейкоцитів більше 1,5 • 10 3/л, тромбоцитів більше 50•103/л, а період відновлення до норми 21 день або більше, то після відновлення картини крові призначають початкову дозу.

Якщо після першого введення препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів нижче зазначених, то початкову дозу зменшують на 2-4 мг/м2.

При комбінуванні МІТОЛІКУ з іншими мієло токсичними цитостатичними засобами слід зменшити початкову дозу МІТОЛІКУ, що рекомендується при моно терапії, на 2-4 мг/м2 поверхні тіла. При наступних циклах лікування доза МІТОЛІКУ повинна також добиратися залежно від індивідуального перебігу або залежно від тривалості і ступеня мієлосупресії.

2. Хворим на гострий лейкоз.

При початковому лікуванні дорослих МІТОЛІК рекомендується призначати в дозі 10-
12 мг/м2 протягом п’ятьох послідовних днів (сумарна доза становить 50-60 мг/м2). При призначенні добової дози 12 мг/м2 протягом п’ятьох днів поспіль можна домогтися більш високого рівня ремісії. У той же час підвищені дози можуть бути призначені тільки тоді, коли це дозволяє стан пацієнта. При комбінуванні МІТОЛІКУ з іншими цитостатичними засобами залежно від стану пацієнта може знадобитися зміна дозування. Це необхідно враховувати як при проведенні початкового курсу, так і в ході наступних курсів лікування.

Якщо навіть під час першого вступного курсу мають місце тяжкі або такі, що загрожують життю хворого, не гематологічні побічні явища, другий курс слід починати тільки після зникнення цих небажаних симптомів.

3. Інтраплевральна інстиляція (наприклад при віддалених метастазах при раку молочної залози і при неходж кінських лімфомах у плевру).

При інтраплевральній інстиляції разова доза, що рекомендується, становить 20 – 30 мг МІТОЛІКУ. До початку терапії рекомендується дренувати – по можливості – плевральний ексудат. Період ретенції такої першої дози МІТОЛІКУ в плевральній порожнині становить 48 годин. Протягом цього періоду пацієнти повинні багато рухатись, щоб забезпечити оптимальний інтраплевральний розподіл цитостатичного засобу.

Після закінчення зазначеного часу (48 годин) проводиться повторне дренування можливого випоту. Якщо кількість випоту становить менше 200 мл, то перший цикл лікування припиняється. При кількості, яка перевищує 200 мл, призначається повторна інстиляція
30 мг МІТОЛІКУ. Перед проведенням повторної інстиляції препарату необхідно зробити перевірку гематологічних параметрів. Друга доза МІТОЛІКУ може залишатись у плевральній порожнині. Максимальна доза для одного циклу лікування становить 60 мг МІТОЛІКУ. Якщо гематологічний аналіз покаже нормальну кількість лейкоцитів і тромбоцитів, інтраплевральну інстиляцію можна повторити через 4 тижні. Варто уникати системної терапії за допомогою цитостатичних засобів протягом 4 тижнів до і 4 тижнів після інтраплеврального введення МІТОЛІКУ.

Тривалість застосування.

Після досягнення кумулятивної сумарної дози 200 мг/м2 поверхні тіла призначення МІТОЛІКУ треба припинити за будь-яких обставин.

Побічна дія. Під час лікування МІТОЛІКОМ може мати місце зниження кровотворної функції кісткового мозку, навіть при застосуванні препарату в терапевтичних дозах, що рекомендуються.

Особливо чутливі до дії препарату лейкоцити. У пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії і/або радіотерапії, а також у пацієнтів із загальним тяжким станом здоров’я може спостерігатися особливо сильне зниження кровотворної функції кісткового мозку. Найбільш низький вміст лейкоцитів у крові звичайно спостерігається з 6-го по 15-й день після введення МІТОЛІКУ. Згодом спостерігається відновлення функції кісткового мозку і складу периферичної крові, що, як правило, закінчується на 21-й день застосування препарату. Рідко спостерігаються випадки тяжкої тромбоцит опенії і ще рідше – сильне зниження вмісту еритроцитів у крові.

Може мати місце короткотривала нудота і блювання. В усіх випадках ці явища є слабкими або середніми за інтенсивністю. Випадання волосся спостерігалося приблизно у 20 % пацієнтів, які лікувались МІТОЛІКОМ, причому волосистий покрив у більшості випадків відновлювався після припинення лікування.

Після застосування МІТОЛІКУ можуть мати місце такі побічні дії на серце, як тимчасові зміни на ЕКГ, аритмія, низька фракція викиду лівого шлуночка, а також розвиток серцевої недостатності. Ці ускладнення з боку серця спостерігаються, зокрема, у пацієнтів групи підвищеного ризику. Пацієнти із серцевою недостатністю в основному добре піддаються підтримуючому лікуванню препаратами дигіталісу і/або діуретиками.

У поодиноких випадках може мати місце стоматит, причому цей ефект носить слабо виражений характер (при лікуванні лейкозу відзначається часте і більш тяжке їх виявлення).

Іноді можливі реакції підвищеної чутливості (гіперергії) і реакції негайного типу (анафілаксії).

У деяких випадках можуть спостерігатися такі побічні явища, як втрата апетиту, діарея, біль у нижній частині живота, запори, шлунково-кишкова кровотеча, відчуття втоми і слабкість, аменорея. підвищення температури тіла, задишка і неспецифічні неврологічні розлади. Проте зв’язок між неврологічними розладами і застосуванням мітоксантрону не був доведений з повною достовірністю.

У поодиноких випадках можуть тимчасово змінюватися показники активності ферментів печінки, а також рівень креатині ну і сечовини в сироватці крові. У хворих на гострий лейкоз іноді можуть спостерігатися більш тяжкі патологічні зміни показників активності ферментів печінки і зниження функції печінки.

До цього часу були описані тільки окремі випадки тяжких місцевих реакцій (некрози), пов’язаних з ненавмисним введенням розчину мітоксантрону під шкіру.

Через 1-2 дні після призначення МІТОЛІКУ може статися забарвлення сечі в синьо-зелені кольори. У поодиноких випадках спостерігалось короткотривале забарвлення в синій колір склер, вен і пери венної тканини, а також нігтів.

Інтраплевральна інстиляція препарату може супроводжуватися болем. При цьому можливий розвитої таких самих побічних ефектів, як і при вливанні препарату в системний кровотік.

Протипоказання. МІТОЛІК протипоказаний пацієнтам за наявності відомої з анамнезу підвищено чутливості до діючої речовини.

МІТОЛІК не слід застосовувати при панцитопенії або тяжких маніфест них інфекціях, хворим з тяжкой печінковою і/або нирковою недостатністю. Крім того, особливе спостереження встановлюють за хворими з тяжкими захворюваннями серця в анамнезі, а також за пацієнтами, які раніше лікувалися антрациклінами і/або яким опромінювали середостіння.

У період вагітності і годування груддю застосовувати препарат протипоказано.

Передозування. Симптоми отруєння. При гострому або хронічному передозуванні МІТОЛІКУ посилюються побічні дії, які він спричиняє.

Подальша картина гострого або хронічного отруєння характеризується пригніченням функції кісткового мозку різного ступеня тяжкості аж до розвитку агранулоцит озу з некротичною ангіною, критичною тромбоцит опенією. Також можуть виникати виразки в порожнині рота та у шлунково-кишковому тракті, геморагічний ентероколіт з масивними кровотечами, проносом і стійкими ознакам токсичного ураження нирок і печінки.

У випадку аплазії кісткового мозку через гостре передозування МІТОЛІКОМ згідно з досвідом накопиченим до цього часу, це явище має більш затяжний характер (близько 3 тижнів). У хворих на гострі лейкози, можуть розвиватися виражені стоматити. При цьому треба вживати відповідний заходів з профілактики і лікування.

У поодиноких випадках можливі гострі карді альні симптоми різного ступеня тяжкості.

Лікування отруєння.

Специфічний антидот проти МІТОЛІКУ не відомий. У зв’язку зі швидким виведенням із плазми крові високою спорідненістю з тканинами МІТОЛІК не можна видалити з організму за допомогою діалізу.

При встановленні ознак передозування необхідно розпочати профілактику інфекції застосуванням антибіотиків. Для протидії агранулоцит озу і тромбоцит опенії можна провести повне переливання кров і введення концентратів лейкоцитів і тромбоцитів. В умовах стаціонару проводять загальноприйняті заходи, спрямовані на підтримку основних життєвих функцій організму (відновлення балансу рідини електролітів, спостереження за функціями нирок і печінки, суворий контроль за серцево-судинно системи, профілактика кандидозу і т. ін.). При кожному передозуванні потрібна організація ретельного контролю клінічних показників з метою своєчасного виявлення можливих віддалених побічних явищ ускладнень.

Особливості застосування. Особливі запобіжні заходи при застосуванні. У хворих з одним або декількома із зазначених факторів ризику (див. розділ " Протипоказання") і при комбінуванні МІТОЛІКУ з кардіо токсичними цитостатичними засобами або з іншими кардіо токсичними медикаментами лікування проводять під ретельним спостереженням (за необхідності коригують дози препаратів), також при проведенні регулярного контролю функції серця за звичайною методикою.

При проведенні лікування пацієнтів репродуктивного віку із застосуванням МІТОЛІКУ протягом 3 місяців після цього їм рекомендується застосовувати надійні протизаплідні засоби.

Гематологічні параметри крові необхідно перевіряти перед кожним застосуванням МІТОЛІКУ, а також не менше одного разу під час кожного циклу лікування. Після досягнення загальної кумулятивної дози МІТОЛІКУ понад 160 мг/м поверхні тіла (для пацієнтів групи ризику – 140 мг/м2) необхідно проводити регулярний контроль функції серця, використовуючи відповідні методи.

До початку лікування, а також під час його проведення необхідно контролю вати клініко-лабораторні параметри, зокрема, показники активності ферментів печінки.

У розчин МІТОЛІКУ не можна добавляти гепарин, оскільки це може викликати появу осаду.

Особливі запобіжні заходи з метою безпечного застосування.

При роботі з МІТОЛІКОМ необхідно виключити його потрапляння на шкіру і слизові оболонки (для цього слід користуватися захисними рукавичками і окулярами). При контакті препарату зі шкірою або слизовою оболонкою їх необхідно негайно промити великою кількістю теплої (але не гарячої) води. Очі треба старанно промити водою. За необхідності слід звернутися за консультацією до офтальмолога. При приготуванні розчину і утилізації забрудненого матеріалу, а також при знезаражу ванні предметів (наприклад санітарного посуду) завжди необхідно користуватись захисними рукавички і окулярами. Предмети, які знаходились у контакті з розчинами, що містять МІТОЛІК, можуть бути очищені за допомогою суспензії, що включає 5,5 вагових частин гіпохлориту кальцію в 13 частинах води. Для їх промивання необхідно використовувати велику кількість води. Предмети, знезаражені зсередини за допомогою гіпохлориту, підлягають використанню як контейнери для розчинів МІТОЛІКУ тільки після споліскування розведеною оцтовою кислотою з подальшим споліскуванням водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При проведенні комбінованого лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів слід враховувати підсилення токсичних впливів препаратів, зокрема підвищену мієлотоксичну і кардіотоксичну дію. МІТОЛІК не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в розчині для інфузії або в шприці.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі до 25 °С. Розчини не можна заморожувати! Термін придатності - 2,5 року. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 5 мл в ампулах або у флаконах для ін’єкційних засобів № 10; по 5 мл у флаконах № 1; по 10 мл або по 15 мл у флаконах для ін’єкційних засобів № 1.

Виробник. ЗАТ " Біолік".

Адреса. Україна, 61070, м. Харків, Помірки.