- Международное название: Agomelatine
- Фарм. группа: Антидепрессанты
- ATС-код: N06AX22
- Условие продажи: по рецепту
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. п/о 25 мг, № 14, № 28, № 56
| Агомелатин | 25 мг |
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмалгликолят, кислота стеариновая, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), глицерол, макрогол 6000, титана диоксид (Е171).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к ?- и ?-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы по результатам экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.
Агомелатин повышает высвобождение допамина и норадреналина специфически во фронтальных отделах коры головного мозга и не влияет на уровень экстрацеллюлярного серотонина.
Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный эффект на различных валидизированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического умеренного стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и при моделировании стресса или тревожности.
В клинических исследованиях установлено, что Мелитор ресинхронизирует циркадные ритмы: восстанавливает фазность сна, колебания температуры тела и секрецию мелатонина.
Эффективность и безопасность препарата Мелитор при лечении депрессивных эпизодов была доказана в клинической программе при участии 5800 пациентов, 3900 из которых применяли Мелитор.
Три плацебо-контролируемых исследования по оценке эффективности агомелатина при кратковременном применении у пациентов с депрессией показали, что в конце лечения (на протяжении 6–8 нед) агомелатин показал статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо при применении в дозе 25–50 мг. Эффективность препарата Мелитор была продемонстрирована также у пациентов с тяжелой депрессией (общий балл HAM-D ?25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований. Процент пациентов, ответивших на лечение, был статистически значимо выше при применении препарата Мелитор по сравнению с плацебо.
Длительная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по предупреждению развития обострений. По результатам влияния на первичную конечную точку — предупреждение возникновения обострения, которая измерялась временем до возникновения обострения, Мелитор в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения обострений на протяжении 6 мес двойного слепого наблюдения была 22 и 47% соответственно для агомелатина и плацебо.
Препарат не нарушает дневную внимательность и память у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией применение препарата Мелитор удлиняет фазу медленноволнового сна и не влияет на фазу быстрого сна. Мелитор 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и до минимальной ЧСС. Начиная с первой недели лечения отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение препарата Мелитор не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Мелитор сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
Мелитор не влияет на массу тела, ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).
В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Мелитор не вызвал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Мелитор не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory), состоящей из 49 вопросов.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и хорошо всасывается (?80%) после перорального применения. Сmax в плазме крови достигается на протяжении 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (около 3%) при применении в терапевтической дозе, индивидуальные колебания могут быть значительными.
Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами более высокая. Биодоступность повышается в случае применения пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.
Распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации активного вещества, этот показатель не меняется с возрастом и даже у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2; изофементы CYP 2C9 и CYP 2C19 также принимают участие в метаболизме, но их участие очень незначительно. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение. Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма. Т? из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой активного вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не меняется на протяжении всего курса лечения.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек, печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
ПОКАЗАНИЯ:
лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.
ПРИМЕНЕНИЕ:
для перорального применения. Применяется у взрослых.
Препарат принимают независимо от приема пищи или во время еды.
Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.
Рекомендованная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки перед сном. Через 2 нед от начала терапии при необходимости улучшения клинического состояния дозу можно повысить до 50 мг (2 таблетки препарата Мелитор) 1 раз в сутки перед сном.
Всем пациентам необходимо контролировать функциональные показатели печени: при инициации лечения, затем периодически приблизительно через 6 нед (конец активной фазы), 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с депрессией лечение следует продолжать в течение необходимого периода, но не менее 6 мес, для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.
При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не выявлено.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
- повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата;
- нарушение функции печени (цирроз печени и/или активная фаза заболевания печени, см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
- применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
результаты клинических исследований препарата Мелитор (агомелатин) при участии более 3900 пациентов с депрессией показали, что побочные эффекты обычно отмечали во время первых 2 нед лечения и были слабо или умеренно выраженными.
Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления обычно носили временный характер и, как правило, не требовали прекращения лечения.
У пациентов с депрессией есть симптомы, характерные для заболевания. Поэтому иногда трудно установить, какие признаки являются симптомами заболевания, а какие связаны с применением препарата Мелитор.
Побочные эффекты приведены ниже и классифицированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Частота не была откорректирована для плацебо.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто: парестезия.
Со стороны психики: часто — тревога; частота неизвестна — суицидальные мысли или поведение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), мания/гипомания. Также эти симптомы могут быть обусловлены заболеванием (см. ПРИМЕНЕНИЕ), ажитацией и связанными с ней симптомами: раздражительностью и беспокойством.
Со стороны зрения: нечасто — затуманенность зрения.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запор, боль в эпигастральной области.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; нечасто — экзема; редко — эритематозная сыпь; частота неизвестна — зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ и/или АсАТ в 3 раза выше по сравнению с показателями нормы (1,1% пациентов, лечившихся агомелатином 25–50 мг, по сравнению с 0,7% пациентов, применявших плацебо); редко — гепатит.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
больные с депрессией должны находиться под врачебным наблюдением, особенно в начале лечения.
Мания/гипомания. Мелитор следует применять с осторожностью для лечения пациентов с наличием в анамнезе мании или гипомании. В случае возникновения у пациента маниакальных симптомов необходимо отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли. Депрессия сопровождается повышением риска возникновения суицидальных мыслей и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск суицида сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Метаанализ клинических плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими нарушениями показал повышение риска возникновения суицидального поведения на фоне применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет. В начале лечения и во время изменения дозирования пациенты, особенно из групп высокого риска, должны находиться под строгим наблюдением. Пациентов (и тех, кто заботится о них) следует предупредить о необходимости наблюдения и немедленного обращения к врачу при возникновении любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении пациента.
Пациенты пожилого возраста. С осторожностью назначают препарат пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ограниченным количеством клинических данных.
Пациенты пожилого возраста с деменцией. Не рекомендовано назначать Мелитор для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку исследование относительно эффективности и безопасности при участии этой группы пациентов не проводили.
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. В связи с ограниченным количеством клинических данных относительно применения препарата Мелитор у пациентов с депрессией и тяжелым или умеренным нарушением функции почек, Мелитор следует назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Мелитор противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Повышение плазменных трансаминаз. В клинических исследованиях с применением препарата Мелитор, особенно в дозе 50 мг, отмечали повышение уровня плазменных трансаминаз (более чем в 3 раза выше показателей нормы). При прекращении лечения препаратом Мелитор обычно показатели трансаминаз нормализовались.
Необходимость проведения печеночных проб. Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени: при инициации лечения и затем периодически приблизительно через 6 нед (конец острой фазы), 12 и 24 нед (в конце фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости. Любому пациенту, у которого было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, необходимо провести повторное определение функции печени на протяжении 48 ч. Лечение следует прекратить, в случае превышения уровня трансаминаз плазмы крови более чем в 3 раза выше показателей нормы, печеночные пробы необходимо проводить регулярно, до их нормализации.
При появлении у пациента признаков возможной дисфункции печени необходимо провести печеночные пробы. Решение относительно продолжения терапии препаратом Мелитор должно базироваться на клинических данных еще до определения результатов лабораторных исследований. При возникновении желтухи лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают Мелитор пациентам с ожирением/избыточной массой тела/неалкогольным жировым гепатозом печени, пациентам, злоупотребляющим алкоголем, или тем, кто принимает лекарственные средства, которые могут обусловить возникновение желтухи.
Непереносимость лактозы. В состав препарата Мелитор входит лактоза, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Назначать Мелитор в период беременности не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Экспериментальные исследования (на животных) не показали прямого или опосредованного отрицательного воздействия агомелатина на развитие эмбриона/плода, период родов или постнатальное развитие.
При необходимости проведения терапии препаратом Мелитор кормление грудью следует прекратить. Отсутствуют клинические данные относительно проникновения агомелатина в грудное молоко.
Экспериментальные исследования (на животных) показали, что агомелатин или его метаболиты проникают в грудное молоко. Не установлено влияния агомелатина на ребенка при кормлении грудью.
Дети. Не рекомендуется назначать Мелитор для лечения депрессии у детей из-за отсутствия данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Клинические исследования с участием детей не проводили.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния агомелатина на способность к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами не проводили. Однако, принимая во внимание, что побочными эффектами препарата могут быть головокружение и сонливость, пациенты должны принимать это во внимание и быть осторожными при управлении транспортными средствами или во время работы с различными механизмами, особенно в случае возникновения побочных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Лекарственные средства, которые взаимодействуют с ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) и CYP 2C9/19, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина, так как агомелатин метаболизируется преимущественно ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) на 90% и CYP 2C9/19 — 10% соответственно). Лекарственные препараты, которые взаимодействуют с вышеупомянутыми ферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором CYP 2C9, ципрофлоксацин — высокоактивным ингибитором CYP 1A2. Высокоактивные ингибиторы CYP 1A2 значительно тормозят метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению концентрации агомелатина, поэтому противопоказано применение агомелатина с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 — флувоксамином и ципрофлоксацином.
Применение в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 1A2
Применение агомелатина в комбинации с эстрогенами (умеренный ингибитор CYP 1A2) приводит к повышению концентрации агомелатина в несколько раз. Несмотря на тот факт, что при применении агомелатина в комбинации с эстрогенами у 800 пациентов не было выявлено любых специфических симптомов, имеющих отношение к безопасности, комбинацию агомелатина с умеренными ингибиторами CYP 1A2 (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) необходимо применять с осторожностью, до получения большего опыта применения вышеупомянутой комбинации.
Вероятность влияния агомелатина на действие других лекарственных препаратов. In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы цитохрома P450. Агомелатин не ингибирует CYP 1A2 in vivo и любые другие энзимы цитохрома P450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 450.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Агомелатин не влияет на концентрацию в крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови и наоборот.
Прочие лекарственные средства: первая фаза клинических исследований не выявила фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между препаратом Мелитор и лекарственными средствами, которые могут назначать в составе комбинированной терапии у целевой группы пациентов: бензодиазепины, пароксетин, литий, флуконазол и теофиллин.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) — лечение электрошоком. Отсутствует опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ. Экспериментальные исследования не выявили свойств агомелатина относительно повышения порога судорожной готовности. Поэтому маловероятно, что одновременное применение ЭСТ и агомелатина может привести к любому клинически значимому осложнению.
Алкоголь. Не рекомендуется употребление алкоголя во время лечения препаратом Мелитор.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
существуют ограниченные данные относительно случаев передозировки агомелатина.
При передозировке агомелатина возникали симптомы, включающие боль в эпигастральной области, сонливость, повышенную утомляемость, ажитацию, тревогу, напряженность, головокружение, цианоз или недомогание. В одном случае пациент принял 2450 мг агомелатина. Выздоровление наступило спонтанно без кардиоваскулярных и биологических отклонений.
Специфического антидота агомелатина нет. В случае передозировки (приема препарата в высокой дозе) рекомендовано наблюдение за пациентом в условиях специализированного отделения и проведение симптоматической терапии.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
не требует специальных условий хранения.
