- Международное название: Alemtuzumab
- Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
- ATС-код: L01XC04
- Условие продажи: по рецепту
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
конц. д/п инф. р-ра 30 мг/мл фл. 1 мл, № 3
| Алемтузумаб | 30 мг/мл |
№ UA/3627/01/01 от 22.07.2008 до 22.07.2013
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Алемтузумаб — гуманизованное моноклональне антитело IgGl каппа, созданное путем генной инженерии. Данное антитело является специфическим к 21–28 kd гликопротеина поверхности лимфоцитов (CD52), который экспрессируется, в основном, на поверхности нормальных и патологических В- и Т-лимфоцитов периферической крови. Алемтузумаб был создан путем введения шести участков, определяющих комплиментарность, из моноклонального антитела IgG2a крыс в имуноглобулиновую молекулу IgGl человека.
Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов путем связывания с немодулирующим антигеном CD52 с высокой экспрессией, который присутствует на поверхности, практически всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Действие антитела, обусловливающего лизис лимфоцитов, состоит в комплементзависимой и антитилозависимой клеточной цитотоксичности. Этот антиген выявлен на небольшом количестве (<5%) гранулоцитов, но не выявлен на эритроцитах или тромбоцитах. Не установлено, повреждает ли алемтузумаб гемопоэтические стоволовые клетки или клетки предшественницы кроветворения.
Пациенты с В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ) первой линии терапии. Эффективность и безопасность применения препарата МабКампат оценивались в фазе III открытого, рандомизированного, сравнительного исследования пациентов с В-ХЛЛ стадии I–IV (по Rai) первой линии (которые не получали предыдущего лечения). Доказано, что эффективность МабКампата выше по сравнению с хлорамбуцилом по первичному показателю выживания без прогрессирования (ВБП).
Вторичные показатели включали полный ответ (ПО) и общий показатель ответа или частичный ответ (ЧО) с использованием критериев NCIWG, продолжительность ответа, время до альтернативного лечения и безопасность в двух группах пациентов.
Итоги и результаты лечения в группе пациентов первой линии терапии.
| Показатель | Процент и длительность ответов | ||
| МабКампат (п=149) | Хлорамбуцил (п=148) | Значение p | |
| Медиана возраста, лет | 59 | 60 | — |
| Стадия болезни III/IV IV (по Rai) | 33,6% | 33,1% | |
| Общий процент ответов | 83,2% | 55,4% | <0,0001 |
| Полный ответ | 24,2% | 2,0% | 0,0001 |
| Минимальная остаточная болезнь отрицательная | 7,4% | 0,0% | 0,0008 |
| Частичный ответ | 59,1% | 53,4% | |
| Длительность ответа, ПО или ЧО, мес Медиана Каплана — Майера (95% доверительный интервал — ДИ) |
п=124 16,2 (11,5; 23,0) |
п=82 12,7 (10,2; 14,3) |
|
| Время до альтернативного лечения, мес Медиана Каплана — Майера (95% ДИ) |
23,3 (20,7; 31,0) |
14,7 (12,6; 16,8) |
0,0001 |
Пациенты с В-ХЛЛ, применявшие предыдущее лечение. Определение эффективности МабКампата базируется на общем ответе на терапию и выживании. В приведенной ниже таблице подитожены данные 3 неконтролируемых исследований относительно В-клеточного хронического лимфолейкоза (В-ХЛЛ).
| Параметры эффективности |
Исследование 1 | Исследование 2 | Исследование 3 |
| Количество пациентов | 93 | 32 | 24 |
| Диагностическая группа | Пациенты с В-ХЛЛ, ранее применявшие алкилированный препарат и у которых не достигнут ответ на терапию флударабином | Пациенты с В-ХЛЛ, у которых после лечения стандартными химиотерапевтическими средствами не получен ответ на терапию или развился рецидив | Пациенты с В-ХЛЛ, у которых после лечения флударабином не получен ответ на терапию или развился рецидив |
| Медиана возрастного состава, лет | 66 | 57 | 62 |
| Характеристики заболевания (%) Стадия III/IV по Rai В-Симптомы |
76 42 |
72 31 |
71 21 |
| Предыдущая терапия (%): Алкилированные препараты Флударабин |
100 100 |
100 34 |
92 100 |
| Количество предыдущих режимов терапии (диапазон) | 3 (2–7) | 3 (1–10) | 3 (1–8) |
| Начальная схема дозирования |
Постепенное повышение дозы от 3–10 до 30 мг |
Постепенное повышение дозы от 10 до 30 мг |
Постепенное повышение дозы от 10 до 30 мг |
| Конечная схема дозирования |
30 мг в/в 3 раза в неделю | 30 мг в/в 3 раза в неделю | 30 мг в/в 3 раза в неделю |
| Общий ответ на терапию (%) (95% ДИ) Полная ремиссия Частичная ремиссия |
33 (23–43) 2 31 |
21 (8–33) 0 21 |
29 (11–47) 0 29 |
| Медиана продолжительности ремисии (мес) (95% ДИ) |
7 (5–8) |
7 (5–23) |
11 (6–19) |
| Медиана до наступления ремисии (мес) (95% ДИ) |
2 (1–2) |
4 (1–5) |
4 (2–4) |
| Виживание без прогрессирования (мес) (95% ДИ) |
4 (3–5) |
5 (3–7) |
7 (3–9) |
| Виживание (мес): (95% ДИ) Все пациенты Пациенты, у которых отмечался ответ на терапию |
16 (12–22) 33 (26 — НД) |
26 (12–44) 44 (28 — НД) |
28 (7–33) 36 (19 — НД) |
НД — не достигнуто.
Фармакокинетика. Фармакокинетика изучалась у пациентов с В-ХЛЛ, которые в прошлом не получали лечения алемтузумабом и для которых была неэффективной предыдущая терапия аналогами пурина. Алемтузумаб вводили путем 2-часовой в/в инфузии при рекомендованном дозировании, начиная с дозы 3 мг и повышая ее до 30 мг 3 раза в неделю на протяжении максимум 12 нед. Фармакокинетика алемтузумаба подчиняется 2-частичной модели и демонстрирует нелинейную кинетику элиминации. После введения последней дозы 30 мг средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 0,15 л/кг массы тела (диапазон: 0,1–0,4 л/кг), свидетельствуя, что распределение в основном происходило во внеклеточную жидкость и плазму крови. Общий клиренс уменьшается с повторным введением в связи со снижением рецепторопосредованного клиренса (то есть потерю С 052-рецепторов в периферической крови). При повторном введении и дальнейшей аккумуляции концентрации в плазме крови скорость элиминации достигала кинетики нулевого порядка. Фактически T1/2 из организма составлял 8 ч (диапазон: 2–32 ч) после первой дозы 30 мг и 6 дней (диапазон: 1–14 дней) после последней дозы 30 мг. Равновесные концентрации достигались приблизительно после 6 нед лечения. Не наблюдалось ни заметного расхождения в фармакокинетике между мужчинами и женщинами, ни зависимости от возраста.
ПОКАЗАНИЯ:
лечение пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
ПРИМЕНЕНИЕ:
МабКампат следует вводить под наблюденим квалифицированного врача, имееющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Р-р МабКампата должен быть приготовлен согласно нижеприведенной инструкции. Препарат вводится путем в/в инфузии на протяжении приблизительно 2 ч, независимо от дозы.
Пациентам необходимо проводить премедикацию перорально или в/в стероидами, соответствующими антигистаминными и анальгетическими препаратами за 30–60 мин перед каждой инфузией МабКампата, при повышении дозы и при наличии клинических показаний (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Во время всего курса лечения и после него всем пациентам следует рутинно назначать антибиотики и противовирусные препараты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
На протяжении 1-й недели лечения МабКампат следует вводить в возрастающих дозах: 3 мг — в 1-й день, 10 мг — во 2-й день и 30 мг — в 3-й день при условии, что каждая доза хорошо переносится. После этого рекомендованная доза составляет 30 мг/сут, вводится 3 раза в неделю, через день, максимум до 12 нед.
У большинства пациентов повышение дозы до 30 мг происходит за 37 дней. Однако, если при введении МабКампата в дозе 3 мг или 10 мг в связи с высвобождением цитокинов возникают острые побочные реакции умеренной или тяжелой степени (гипотензия, лихорадка, одышка, озноб, кожная сыпь и бронхоспазм), то следующее введение препарата проводится в той же дозе ежедневно, пока не будет достигнуто хорошей переносимости перед попыткой дальнейшего повышения дозы.
Медиана продолжительности лечения составляла 11,7 нед для пациентов первой линии и 9 нед — для пациентов, получавших предыдущую терапию. Как только по данным лабораторных и клинических критериев достигнута полная ремиссия, лечение МабКампатом следует прекратить, а пациент должен находиться под наблюдением. Если во время лечения наблюдается улучшение состояния (то есть достигнута частичная ремиссия или стабилизации состояния), а потом на протяжении ?4 нед состояние пациента остается стабильным без дальнейшего улучшения, терапию МабКампатом также прекращают, а пациент должен находиться под наблюдением. Лечение следует прекратить также при наличии признаков прогрессирования болезни.
В случае возникновения тяжелого инфекционного осложнения или гематологической токсичности тяжелой степени лечение МабКампатом требуется прекратить до исчезновения этих проявлений. При уменьшении количества тромбоцитов <25 000/мкл или абсолютного количества нейтрофилов (АКН) <250/мкл рекомендуется прекратить лечение препаратом МабКампат. Введение МабКампата можно восстановить после устранения признаков инфекционного процесса или токсичности. Терапию следует прекратить в случае возникновения аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, что связанно с введением препарата МабКампат. В таблице приведены рекомендованные изменения дозы при возникновении гематологической токсичности во время лечения:
| Гематологическая токсичность (тромбоцитоз <25000/мкл и/или АКН <250/ мкл) | Возобновление применения препарата |
| Первый эпизод | После восстановления показателей вводить в дозе 30 мг* |
| Второй эпизод | После восстановления показателей вводить в дозе 10 мг* |
| Третий эпизод | Окончательно прекратить |
| Снижение АКН и/или количества тромбоцитив до ?50% исходного уровня у пациентов, начинающих терапию с исходной АКН ?500/мкл и/или исходным количеством тромбоцитов ?5000/мкл | Отменяют терапию препаратом. При возвращении АКН и/или количества тромбоцитов к исходному уровню терапию препаратом МабКампат восстанавливают* |
*В случае, если лечение было прекращено больше чем на 7 дней, необходимо восстановить введение МабКампата путем постепенного повышения дозы.
При наличии лимфопении тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу, учитывая механизм действия препарата МабКампат.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Рекомендации те же, как и в вышеприведенных рекомендациях для взрослых. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов.
Приготовление р-ра для инфузий.
Приготовление р-ра МабКампата для в/в введения рекомендуется проводить в асептических условиях, а разбавленный для инфузии р-р вводить не позже, чем через 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого флакона следует добавить в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Для перемешивания р-ра пакет осторожно перевернуть. Поскольку препарат не содержит никаких антимикробных консервантов, требуется строгое соблюдение стерильности при его приготовлении.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
•известная гиперчувствительность или анафилактические реакции на мышиный белок или любой компонент препарата;
•наличие у пациента активных системных инфекций; наличие у пациента ВИЧ-инфекции;
•наличие у пациента активных вторичных злокачественных опухолей;
•период беременности и кормления грудью.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
предполагается, что у более 80% пациентов, получавших предыдущую терапию, могут возникать побочные реакции. Обычно реакции, о которых чаще всего сообщается (или очень распространенные по частоте побочные реакции), возникают на протяжении 1-й недели лечения.
Предполагается, что у более 97% пациентов первой линии терапии могут возникать побочные реакции. Обычно реакции, о которых чаще всего сообщается (или очень распространенные побочные реакции) возникают на протяжении 1-й недели лечения.
В нижеприведенной таблице побочные негативные реакции указаны согласно органам и системам организма и в порядке снижения их тяжести и частоты возникновения (на основании данных клинических исследований).
Побочные эффекты у пациентов первой линии терапии.
В ходе рандомизованного контролируемого исследования принимали участие 147 пациентов первой линии терапии с хроническим лимфолейкозом. МабКампат вводили в/в в виде монотерапии в дозе 3 мг 3 раза в неделю в течение 12 нед, включая период повышения дозы.
| Органы и системы | Побочные эффекты | ||
| Очень часто | Часто | Иногда | |
| (>1/10) | (>1/100, <1/10) | (>1/1000, | |
| Инфекционные осложнения и инвазии | Цитомегаловирусная | Пневмония | Сепсис |
| инфекция | Бронхит | Стафилококовая бактериемия |
|
| Цитомегаловирусная виремия | Фарингит | ||
| Кандидоз ротовой полости |
Туберкулез | ||
| Бронхопневмония | |||
| Герпетическая инфекция глаза | |||
| Бетагемолитические стрептококковые инфекции | |||
| Кандидомикоз | |||
| Кандидомикоз половых органов | |||
| Инфекция мочевыводящих | |||
| путей | |||
| Цистит | |||
| Опоясывающий | |||
| лишай | |||
| Ринофарингит Ринит |
|||
| Система крови и лимфатическая системы | – | Нейтропеническая лихорадка Нейтропения Лейкопения Тромбоцитопения Анемия |
Агранулоцитоз Лимфопения Лимфаденопатия Кровотечение из носа |
| Иммунная система | – | – | Анафилактические реакции Гиперчувствительность |
| Со стороны метаболизма | – | Уменьшение массы тела | Синдром лизиса опухоли Гипергликемия Снижение общего белка Анорексия |
| Психические расстройства | – | Состояние тревожности | – |
| Нервная система | – | Потеря сознания головокружение Тремор Парестезии Гипестезии Головная боль |
Вертиго |
| Орган зрения | – | – | Конъюнктивит |
| Сердечно-сосудистая система | Гипотензия | Гипотензия Цианоз Брадикардия Тахикардия Синусовая тахикардия |
Остановка сердца Инфаркт миокарда Стенокардия Фибрилляция предсердий Суправентрикулярная аритмия Синусовая брадикардия Суправентрикулярные экстрасистолы Ортостатическая гипотензия Приливы жара Гиперемия |
| Дыхательная система | – | Бронхоспазм Одышка |
Гипоксия Плевральный выпот Дисфония Ринорея |
| ЖКТ | Тошнота | Рвота Абдоминальная боль |
Кишечная непроходимость Дискомфорт в ротовой полости Дискомфорт в желудке Диарея |
| Кожа и подкожная клетчатка | Крапивница Кожная сыпь |
Аллергический дерматит Зуд Гипергидроз Эритема |
Зудящая сыпь Пятнистая сыпь Эритематозная сыпь Дерматит |
| Костно-мышечная система | – | Миалгия Костно-мышечная боль Боль в спине |
Боль в костях Артралгия Костно-мышечная боль Судороги мышц |
| Почки и мочевыводящая система | – | – | Олигурия Дизурия |
| Общие нарушения и состояние места инъекции | Лихорадка Озноб |
Утомляемость Астения |
Воспаление слизистых оболочек Эритема в месте инфузии Локализованный отек Отек в месте инфузии Недомогание |
Побочные эффекты у пациентов, ранее применявших лечение. Данные относительно пациентов с хроническим лимфолейкозом, получавших предыдущее лечение, базируются на данных исследования 149 пациентов, которые принимали участие в исследованиях препарата МабКампат.
| Органы и системы | Очень часто (>1/10) | Часто (>1/100, <1/10) |
Иногда (>1/1000, <1/100) |
| Инфекционные осложнения и инвазии | Сепсис Пневмония Простой герпес (Herpes simplex) |
Цитомегаловирусная инфекция Инфекция, вызванная Pneumocystis jiroveci Пневмонит Грибковая инфекция Кандидомикоз Опоясывающий лишай Абсцесс Инфекция мочевыводящих путей Синусит Бронхит Инфекция верхних дыхательных путей Фарингит Инфекционное осложнение |
Бактериальная инфекция Вирусная инфекция Грибковый дерматит Ларингит Ринит Онихомикоз |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы) | – | – | Заболевание, подобное лимфоме |
| Кроветворная и лимфатическая системы | Гранулоцитопения Тромбоцитопения Анемия |
Нейтропеническая лихорадка Панцитопения Лейкопения Лимфопения Пурпура |
Аплазия костного мозга Диссеминованная внутрисосудистая коагуляция Гемолитическая анемия Снижения уровня гаптоглобина Угнетение костного мозга Кровотечение из носа Кровотечение из десен Отклонения от нормы гематологических показателей |
| Иммунная система | – | – | Аллергическая реакция |
| Метаболизм | Анорексия | Гипонатриемия Гипокальциемия Уменьшение массы тела Дегидратация Жажда |
Гипокалиемия Декомпенсация сахарного диабета |
| Психические расстройства | – | Спутанность сознания Тревога Депрессия Сонливость Бессонница |
Деперсонализация Изменение личности Нарушение интеллектуальной деятельности Импотенция Нервозность |
| Нервная система | Головная боль | Вертиго Головокружение Тремор Парестезия Гипестезия Гиперкинезия Потеря вкуса |
Потеря сознания Нарушения походки Дистония Гиперестезия Нейропатия Искажение вкуса |
| Орган зрения | – | Конъюктивит | Эндофтальмит |
| Орган слуха | – | – | Глухота Звон в ушах |
| Сердечно-сосудистая система | Гипотензия | Ощущение сердцебиения Тахикардия Гипертензия Сосудистый спазм Гиперемия |
Периферическая ишемия Остановка сердца Инфаркт миокарда Фибрилляция предсердий Суправентрикулярная тахикардия Аритмия Брадикардия Нарушения ЭКГ |
| Дыхательная система | Одышка | Гипоксия Кровохарканье Бронхоспазм Кашель |
Стридор Сжатие горла Легочной инфильтрат Плевральный выпот Ослабление дыхания Нарушение дыхания |
| ЖКТ | Рвота Тошнота Диарея |
Желудочно-кишечное кровотечение Язвенный стоматит Стоматит Абдоминальная боль Диспепсия Запор Метеоризм |
Гастроэнтерит Изъязвление языка Гингивит Икота Отрыжка Сухость во рту |
| Гепатобилиарная система | – | Нарушение функции печени | – |
| Кожа и подкожная клетчатка | Зуд Крапивница Кожная сыпь Гипергидроз |
Везикулярная сыпь Эритематозная сыпь |
Макулопапулезная сыпь Заболевания кожи |
| Опорно-двигательный аппарат | – | Артралгия Миалгия Боль в костях Боль в спине |
Боль в ногах Гипертонус |
| Почки и мочевыводящая система | – | – | Гематурия Недержания мочи Олигурия Полиурия Нарушение функции почек |
| Общие нарушения и состояние места инъекции | Лихорадка Озноб Утомляемость |
Боль в груди Гриппоподобные симптомы Мукозит Отек слизистой оболочки ротовой полости Отек Астения Недомогание Ощущение изменения температуры тела Реакция в месте инфузии Боль |
Отек легких Периферический отек Периорбитальный отек Изъязвление слизистой оболочки Кровоизлияние в месте инфузии Дерматит в месте инфузии Боль в месте инфузии |
Постмаркетинговые данные.
Нижеприведенные побочные реакции указаны на основании постмаркетинговых данных (полученных после поступления препарата в продажу). Их частота основывается на отчетах о побочных эффектах: очень часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), иногда (>1/1000 — <1/100), редко (>1/10 000 — <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Реакции, связанные с введением. Очень часто зарегистрированными реакциями (в связи с высвобождением цитокинов) были острые реакции, связанные с введением препарата, такие как лихорадка, тошнота, рвота, гипотензия, утомляемость, кожная сыпь, крапивница, одышка, головная боль, зуд и диарея. Большинство этих реакций слабые и умеренные. В связи с высвобождением цитокинов возникали серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, потерю сознания, легочные инфильтраты, синдром острой дыхательной недостаточности, остановку дыхания, инфаркт миокарда, аритмию, острую сердечную недостаточность и остановку сердца, которые в единичных случаях приводили к летальному исходу. Острые реакции, связанные с введением, как правило, регистрируются на протяжении 1-й недели лечения и со временем значительно уменьшаются. После 1-й недели лечения инфузионные реакции ІІІ или IV степени являются редкими. Изредка сообщалось о развитии анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности тяжелой степени, включая анафилактический шок и ангионевротический отек после введения препарата МабКампат. Такие реакции можно уменьшить или избежать их путем проведения премедикации и применения постепенного повышения дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инфекционные осложнения и инвазии.
Среди пациентов, принимавших терапию первой линии, сообщалось о развитии следующих побочных реакций ІІІ степени в течение периода лечения: часто регистрировались осложнения (инфекция/виремия), вызванные цитомегаловирусом, и пневмония. Бронхопневмония, опоясывающий лишай, кандидомикоз половых органов, сепсис, туберкулез и инфекционное поражение мочевыводящих путей не были распространенными. Не сообщалось о каком-либо инфекционном осложнении или инвазии IV степени, связанном с препаратом.
У пациентов, получавших предыдущее лечение, очень часто сообщалось об инфекционных осложнениях ІІІ или IV степени, в том числе заболевании простым герпесом (Herpes simplex) и пневмонией. Часто развиваются инфекционные осложнения, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вследствие реактивации инфекции (например пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ССР), цитомегаловирусная инфекция (CMV), пневмония, вызванная Aspergillus и опоясывающий лишай). Сообщалось, но нечасто, о развитии риноцеребрального мукоромикоза. Другие серьезные и иногда фатальные вирусные (например аденовирус, парагрипп, гепатит В, многофокальна прогрессирующая лейкоэнцефалопатия), бактериальные (в том числе туберкулез и атипичные микобактериозы, нокардиоз), протозойные (например токсоплазмоз) и грибковые инфекции, в том числе осложнения вследствие реактивации латентных инфекций, наблюдались на протяжении постмаркетингового исследования. Очевидно, снижения риска развития инфекционных заболеваний ССР и опоясывающего лишая эффективным является проведение рекомендованных противоинфекционных профилактических мер (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Продолжительное снижение популяции Т-лимфоцитов, что может быть ассоциировано с лечением препаратом МабКампат, может определять повышение риска реактивации латентного вируса Эпштейна — Барр (ЭБВ). В единичных случаях у пациентов с иммунными нарушениями наблюдалась трансформация инфекции/реактивации ЭБВ в лимфопролиферативные заболевания, связанные с ЭБВ.
Нарушения кроветворной и лимфатической системы. У пациентов первой линии терапии, которые применяли МабКампат, не наблюдалось никакой связанной с препаратом реакции панцитопении/гипоплазии костного мозга.
У пациентов, получавших предыдущее лечение, часто сообщалось о возникновении сильного кровотечения при терапии МабКампатом. Часто отмечали развитие панцитопении, которая может быть средней и тяжелой степени или иметь тяжелое течение.
Иммунные нарушения.
Ни у одного из пациентов первой линии терапии, получавших лечение препаратом МабКампат, не развилась аутоиммунная тромбоцитопения. Не было ни одного сообщения о случае аутоиммунной гемолитической анемии.
Нечасто сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний во время или после лечения препаратом МабКампат (например аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, апластической анемии, синдрома Гийена — Барре (Guillain — Barre) и его хронической формы, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии), которые в единичных случаях угрожали жизни или приводили к летальному исходу.
Распространенным является положительный тест Кумбса.
Расстройства системы обмена веществ. В единичных случаях наблюдался синдром лизиса опухоли с летальным исходом.
Нарушения со стороны ЦНС. В единичных случаях отмечали внутричерепное кровоизлияние у пациентов с тромбоцитопенией, приводившее к летальному исходу.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто у пациентов, в предыдущий период применявших потенциально кардиотоксические средства, наблюдались застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
острые побочные реакции, возможные во время начального повышения дозы вследствие высвобождения цитокинов, включают гипотензию, лихорадку, одышку, озноб и кожную сыпь. Кроме того, могут развиться тошнота, крапивница, рвота, утомляемость, диспноэ, головная боль, зуд, диарея и бронхоспазм. Частота связанных с введением препарата реакций была наиболее высокой в 1-ю неделю терапии, и снизилась в течение 2-й или 3-й недели лечения препаратом МабКампат у пациентов первой линии терапии и у пациентов, получавших предыдущее лечение.
Если степень проявления этих эффектов варьирует от умеренной до тяжелой, то в таком случае дозу препарата следует оставлять на том же уровне с обязательным проведением премедикации, пока каждая доза не будет хорошо переноситься, и только потом повышать дозу препарата. В случае, если лечение было прекращено больше чем на 7 дней, необходимо восстановить введение МабКампата путем постепенного повышения дозы.
У пациентов, получающих МабКампат, может развиться транзиторная гипотензия. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, стенокардией и/или принимающих гипотензивные препараты. У этой группы пациентов отмечали инфаркт миокарда и остановку сердца, связанные с инфузией МабКампата.
У больных, ранее применявших потенциально кардиотоксические средства, следует рассмотреть вопрос об оценке и регулярном мониторинге сердечной функции (например эхокардиография, контроль ЧСС и массы тела).
Всем больным рекомендуется проводить премедикацию перорально или в/в стероидами за 30–60 мин перед каждой инфузией МабКампата при повышении дозы и при наличии клинических показаний. Применение стероидов может быть прекращено при повышении дозы препарата МабКампат (достижение повышения дозы). Кроме этого, могут назначаться антигистаминные средства в таблетках, например 50 мг дифенгидрамина и анальгетики, например 1 г парацетамола. В случае, если тяжелые побочные эффекты, связанные с инфузией, удерживаются, рекомендуется повысить ее продолжительность до 8 ч, начиная с момента приготовления р-ра для инфузии препарата.
Во время лечения неизбежно происходит значительное продолжительное снижение количества лимфоцитов, это явление предполагается фармакологическим действием препарата МабКампат. Количество Т-лимфоцитов CD4 и CD8 начинает возрастать, начиная с 8–12-й недели в течение лечения и продолжает восстанавливаться на протяжении нескольких месяцев после прекращения терапии. У пациентов, получающих МабКампат как первую линию терапии, среднее время для достижения уровня, составляющего 200 клеток СЭ4+/мкл, — 6 мес после завершения терапии, однако через 2 мес после окончания лечения медиана составляла 183 клетки С04+/мкл.
У пациентов, получавших предыдущее лечение, при лечении препаратом МабКампат среднее время для достижения уровня, составляющего 200 клеток С04+/мкл, — 2 мес после последней инфузии МабКампата, но количество Т-лимфоцитов может приближаться к начальному уровню ?12 мес. Этот процесс может привести к повышению риска развития осложнений у пациентов, вызванных патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. Настойчиво рекомендуется во время лечения МабКампатом начать противоинфекционную профилактику (например триметоприм/сульфаметоксазол, 1 таблетка 2 раза в сутки, 3 раза в неделю или другие профилактические средства против пневмонии Pneumocystis jiroveci (ССР) и эффективный пероральный противогерпетический препарат, такой как фамцикловир, 250 мг 2 раза в сутки) и проводить ее не меньше 2 мес после окончания лечения МабКампатом или до тех пор, пока количество лимфоцитов CD4+ не восстановится до уровня 200 клеток/мкл или выше.
В связи с потенциальной возможностью развития реакции трансплантат против хозяина (GVHD) у пациентов с лимфопенией тяжелой степени, препараты крови должны облучаться перед применением до исчезновения лимфопении и, особенно, до соответствующего восстановления популяции Т-клеток до уровня, составляющего не менее 200 клеток/мкл или выше.
Положительные результаты анализа на цитомегаловирус при отсутствии симптомов заболевания не обязательно должны рассматриваться как серьезное инфекционное осложнение, требующее прекращения терапии. Следует проводить клиническое обследование на наличие симптомов цитомегаловирусной инфекции в течение лечения препаратом МабКампат и по меньшей мере на протяжении 2 мес после окончания терапии.
На 5–8-й неделе от начала лечения часто развивается транзиторная нейтропения ІІІ или IV степени. На протяжении первых 2 нед лечения очень часто развивается транзиторная тромбоцитопения ІІІ или IV степени, а в дальнейшем количество тромбоцитов начинает повышаться у большинства пациентов. Учитывая это, всем больным, получающим лечение МабКампатом, необходимо проводить гематологический мониторинг. В случае развития гематологической токсичности лечение МабКампатом следует прекратить до восстановления показателей гемопоэза и возобновить после исчезновения проявлений гематологической токсичности (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ). Лечение необходимо полностью прекратить в случае возникновения аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанных с введением препарата МабКампат.
С определенной частотой во время лечения МабКампатом и чаще у пациентов, у которых развивается цитопения, необходимо проводить развернутый анализ крови с определением количества тромбоцитов.
Лечение требуется прекратить при наличии признаков прогрессирования болезни.
Не рекомендуется проводить регулярный и систематический мониторинг экспрессии CD52 как рутинную клиническую практику. Однако в случае, если рассматривается вопросы о повторном лечении, может быть целесообразным подтвердить наличие экспрессии CD52. В результате исследований обеих групп пациентов, применявших препарат как первую линию терапии, в период, близкий к прогрессии заболевания или смерти, не наблюдалось прекращения экспрессии CD52.
У пациентов могут наблюдаться аллергические реакции и повышенная чувствительность к МабКампату и мышиным или химерным моноклональным антителам.
Рекомендуется держать наготове средства неотложной помощи или соответствующие медикаменты для лечения реакций гиперчувствительности.
Не проводилось никаких исследований, специально направленных на изучение действия и токсичности МабКампата в зависимости от возрастного фактора. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) хуже переносят лечение цитотоксическими средствами, чем пациенты молодого возраста. Поскольку хронический лимфолейкоз в большинстве случаев наблюдается в этой старшей возрастной группе, за состоянием таких пациентов нужно тщательно наблюдать.
В исследованиях первой линии терапии и при участии пациентов, получали предыдущее лечение, не наблюдалось значительных отличий безопасности и эффективности, связанных с возрастом, однако эти данные ограничены.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Не проводилось никаких исследований относительно изучения безопасности и эффективности МабКампата у детей и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Особые меры безопасности
Инструкции относительно применения препарата
Перед введением содержимого флакона требуется проверить наличие в нем механических включений и изменения цвета. При наличии механических включений или изменении окраски р-ра флакон использовать не следует.
Беременным или женщинам, желающим забеременеть, нельзя работать с препаратом МабКампат.
Необходимо соблюдать процедуру правильного обращения и утилизации препарата. Любое количество разлитого р-ра или отходы следует уничтожить путем сожжения.
Требуется особенное внимание при приготовлении р-ра МабКампата и обращении с ним. Во избежание контакта с препаратом в случае, если флакон разобьется или если он будет случайно разлит, рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки.
Применение в период беременности и кормления грудью. Во время лечения и на протяжении 6 мес после завершения лечения МабКампатом мужчинам и женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства.
В период беременности применения МабКампата противопоказано. Известно, что IgG человека проникает через плацентарный барьер; МабКампат также может проникать через плацентарный барьер и, таким образом, потенциально приводит к снижению количества В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование размножения животных при применении МабКампата не проводились. До настоящего времени неизвестно, м
