- Международное название: Entacapone
- Фарм. группа: Допаминергические средства
- ATС-код: N04BX02
- Условие продажи: по рецепту
И Н С Т Р У К Ц И Я
по медицинскому применению препарата
КОМТАН
(COMTAN®)
Общая характеристика:
Международное название entacapone;
основные физико-химические свойства: таблетка коричнево-оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с тиснением Comtan на одной стороне
1 таблетка содержит 200 мг энтакапона;
целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, гидрогенизированное растительное масло, магния стеарат, гипромеллоза, полисорбат-80, 85% глицерин, сахароза, железа оксид желтый, железа оксид красный, титана диоксид.
Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа. Противопаркинсонические средства. Код АТС N04BX02.
Фармакологические свойства. Фармакологические. Энтакапон относится к нового класса ингибиторов катехол о метилтрансфер азы (КОМТ). Он является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ, преимущественно действует на периферическую нервную систему, разработанным для совместного применения с препаратами леводопы. Энтакапон уменьшает метаболизм леводопы в 3-о-метилдопы (3-ОМД) путем ингибирования фермента КОМТ. Это приводит к повышению биодоступности леводопы, благодаря чему, большее количество леводопы поступает в мозг. Таким образом, энтакапон пролонгирует клинический ответ на леводопу.
Энтакапон ингибирует фермент КОМТ преимущественно в периферических тканях. Ингибирование КОМТ в эритроцитах тесно связано с концентрацией энтакапона в плазме, что четко указывает на оборотную природу ингибирования КОМТ.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Существуют значительные между групповые и внутригрупповые различия во всасывании энтакапона. Максимальная концентрация (max) в плазме обычно достигается примерно через час после приема таблетки 200 мг энтакапона. Препарат метаболизируется путем первого прохождения. Биодоступность энтакапона составляет около 35% после приема внутрь. Пища существенно не влияет на всасывание энтакапона.
Распределение. После всасывания в желудочно-кишечного тракта энтакапон быстро распределяется по периферических тканях с объемом распределения в равновесном состоянии 20 л. Почти 92% дозы выводится при b-фазы с коротким периодом полувыведения - 30 минут. Общий клиренс энтакапона составляет около 800 мл / мин.
Энтакапон значительной степени связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. В плазме человека несвязанная фракция составляет почти 2% в диапазоне терапевтических концентраций. В терапевтических концентрациях энтакапон НЕ замещает другие препараты с высокой степенью связывания (например таких как варфарин, салициловая кислота, фенилбутазон, диазепам) и не замещается одним из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.
Метаболизм. Незначительное количество энтакапона, (Е) изомер, превращается в свой (Z) изомер. (Е) изомер составляет 95% от величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) энтакапона. (Z) изомер и следовые количества других метаболитов насчитывают около 5%.
Данные исследований in vitro с использованием микросомальных препаратов печени человека указывают на то, что энтакапон подавляет цитохром Р450 2С 9 (IC 50 ~ 4 мкм). Энтакапон незначительно подавляет или совсем не подавляет другие типы изоферментов (CYP1 A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP2C19).
Вывод. Вывод энтакапона осуществляется в основном не почечным путем. Предполагается, что 80-90% дозы выводится с калом, хотя это не было подтверждено у человека. Примерно 10-20% выводится с мочой. В моче были обнаружены лишь следовые количества энтакапона. Большая часть (95%) выводится с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Среди метаболитов, обнаруженных в моче, лишь около 1% образуются путем окисления.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Фармакокинетические показатели энтакапона у лиц молодого и пожилого возраста одинаковы. Метаболизм лекарственного препарата у пациентов со слабо и умеренно выраженной печеночной недостаточностью замедляется (класс А и Б по Child-Pugh), что приводит к повышению концентрации энтакапона в плазме как в фазе всасывания, так и в режиме вывода. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Однако более длинный интервал между приемом доз следует учитывать пациентам, которые находятся на диализной терапии.
Показания. Болезнь Паркинсона (как дополнительное средство к терапии препаратами леводопы / бензеразид или леводопа / карбидопа при малой эффективности вышеупомянутых комбинаций препаратов).
Способ применения и дозы. Энтакапон следует применять только в комбинации с препаратами леводопы / бензеразид или леводопа / карбидопа. Информация о применении этих препаратов леводопы пригодна и для их совместного применения энтакапона.
Энтакапон назначают внутрь и одновременно с каждой дозой леводопы / карбидопы или леводопы / бензеразиду.
Энтакапон можно принимать независимо от приема пищи.
Одну таблетку ентекапону 200 мг назначают вместе с одной дозой комплекса леводопа / ингибитор допадекарбоксил азы. Максимальной рекомендуемой дозой является 200 мг 10 раз в день, то есть 2000 мг энтакапона в сутки.
Энтакапон усиливает эффект леводопы. Поэтому, чтобы уменьшить выраженность вызванных леводопой допаминергических побочных эффектов, таких как дискинезия, тошнота, рвота и галлюцинации, часто необходимо корректировать дозу леводопы в первые несколько дней или недель лечения энтакапона. Суточную дозу леводопы уменьшают на 10-30% путем увеличения интервала между приемами и / или снижение разовой дозы леводопы.
Энтакапон повышает биодоступность леводопы из стандартных препаратов леводопы / бензеразид больше (на 5-10%), чем из стандартных препаратов леводопы / карбидопа. Однако пациенты, которые принимают стандартные препараты леводопа / бензеразид, могут нуждаться в большем снижении дозы леводопы, когда начинают принимать энтакапон.
Если лечение энтакапона прекращено, необходимо откорректировать дозы других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы, чтобы достичь достаточного уровня контроля паркинсоническое симптомов.
Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона, и нет необходимости корректировать дозу. Однако пациентам, которые находятся на лечебном диализе, может потребоваться более длительный интервал между приемом доз.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы энтакапона не требуется.
Применение для лечения детей. Поскольку применение энтакапона не было изучено у пациентов до 18 лет, назначения лекарственного препарата пациентам этой возрастной категории не рекомендуется.
Побочные действия. Очень частыми побочными эффектами, выявленными во II фазе двойного-слепого контролируемого плацебо исследования, были дискинезия, тошнота и нарушение мочеиспускания (см. Ниже).
Частыми побочными эффектами, выявленными во II фазе двойного-слепого контролируемого плацебо исследования, были диарея, обострение болезни Паркинсона, головокружение, боль в животе, бессонница, сухость во рту, усталость, галлюцинации, запор, дистония, усиленное потение, гиперкинезия, головная боль, судороги нижних конечностей, спутанность сознания, ночные кошмары, падения при ходьбе, постуральная гипотензия, вертиго и тремор.
Большинство побочных эффектов были вызваны энтакапона, что связано с повышением допаминергической активности, и возникало в большинстве случаев в начале лечения. Снижение дозы леводопы может уменьшать тяжесть и частоту этих эффектов. Другой главный класс побочных эффектов - симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, абдоминальные боли, запор и диарею. При приеме энтакапона моча может окрашиваться в красновато-коричневый цвет, но это безопасное явление.
Конечно побочные эффекты, вызванные энтакапона, бывают от слабой до умеренной степени тяжести. Наиболее частыми побочными эффектами, требующие прекращения лечения энтакапона, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например диарея - 2,5%) и допаминергические симптомы (например дискинезия - 1,7%).
В клинических исследованиях дискинезия (27%), тошнота (11%), диарея (8%), боль в животе (7%) и сухость во рту (4.2%) при применении энтакапона встречались чаще, чем при применении плацебо.
Некоторые побочные реакции, такие как дискинезия, тошнота и боль в животе, могут встречаться чаще при применении более высоких доз (от 1400 до 2000 мг в сутки), чем при применении более низких доз энтакапона.
Во время лечения энтакапона сообщалось о незначительном снижении уровня гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита. Механизм действия, лежащий в основе этих процессов, приводит к уменьшению всасывания железа из желудочно-кишечного тракта. В период длительного лечения (6 месяцев) энтакапона клинически значимое снижение уровня гемоглобина наблюдалось в 1,5% пациентов.
Редко сообщалось о клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов.
Следующие побочные реакции препарата спостаригались в клинических исследованиях энтакапона и после поступления его на рынок.
Побочные реакции классифицируются по частоте (те, которые встречаются чаще всего, приведены первыми) с использованием следующих значений: очень часто (³ 1/10) часто (³ 1/100, <1/10); иногда (³ 1/1000, <1/100) редко (³1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Психические нарушения: часто - бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, ночные кошмары; очень редко - ажитация.
Расстройства нервной системы: очень часто - дискинезия; часто - обострение паркинсонизма, головокружение, дистония, гиперкинезия.
Желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - диарея, боль в животе, сухость во рту, запор, рвота очень редко - анорексия.
Расстройства пищеварительной системы: редко - изменение показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная и макулопапулезная сыпь; очень редко - крапивница.
Расстройства мочевыделительной системы: очень часто - изменение окраски мочи.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - усталость, повышенное потоотделение, падение во время ходьбы; очень редко - снижение массы тела.
Сообщалось об отдельных случаях гепатита с признаками холестаза.
Энтакапон, применяемый в комбинации с леводопой, в отдельных случаях вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды нападений внезапного сна.
В отдельных случаях сообщалось о злокачественный нейролептический синдром, особенно при резком снижении или прекращении терапии энтакапона или другими допаминергическими препаратами.
В отдельных случаях отмечали рабдомиолиз при лечении энтакапона.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к энтакапона или других компонентов этого препарата.
Печеночная недостаточность.
Больные феохромоцитомой из-за возможности появления гипертонического криза.
Злокачественный нейролептический синдром (NMS) в анамнезе и / или рабдомиолиз нетравматического происхождения.
Одновременное применение энтакапона и неселективных ингибиторов моноамин оксидазы (МАО-А и МАО-В) (например фенелзин, транилципромина).
Одновременное применение селективного ингибитора МАО-А и селективного ингибитора В и энтакапона.
Передозировки. При применении энтакапона не отмечалось случаев передозировки. Наибольшей известной дозой у людей была доза 2400 мг в день. Лечение острой передозировки - симптоматическое.
Особенности применения. Редко у пациентов с болезнью Паркинсона отмечали рабдомиолиз, вторичный по тяжелой дискинезии или злокачественного нейролептического синдрома (NMS). В отдельных случаях рабдомиолиз наблюдался при лечении энтакапона.
Злокачественный нейролептический синдром, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется двигательными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния (например такими как ажитация, спутанность сознания, кома), гипертермией, аутоиммунной дисфункцией (тахикардией, неустойчивым артериальным давлением) и повышенным уровнем креатин-фосфокиназы в сыворотке (СРК). В отдельных случаях только некоторые из этих симптомов и / или показателей могут быть очевидными.
В отдельных случаях сообщалось о злокачественный нейролептический синдром, особенно при резком снижении или прекращении терапии энтакапона или другими допаминергическими препаратами. В случае необходимости отмене терапии энтакапона или допаминергетикамы следует осуществлять медленно, и если признаки и / или симптомы возникают, несмотря на медленную отличие энтакапона, может потребоваться повышение дозы леводопы.
Благодаря своему механизму действия энтакапон может влиять на метаболизм лекарственных препаратов, содержащих группу катехол, и усиливать их действие. Таким образом, энтакапон следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные препараты, которые метаболизируются катехол-О-метилтрансфер азой (КОМТ), например римитерол, изопреналин, адреналин, норадреналин, допамин, добутамин, альфа-метилдопу и апоморфин.
Энтакапон всегда назначается как дополнение к лечению леводопой. Однако меры, обоснованные для лечения леводопой, следует также принимать во внимание при лечении энтакапона. Под влиянием энтакапона биодоступность леводопы из стандартных препаратов леводопы / бензеразид увеличивается на 5-10% больше, чем из стандартных препаратов леводопы / карбидопа. Итак, нежелательные допаминергические эффекты могут чаще возникать, когда энтакапон добавляется к лечению леводопой / бензеразидом. Чтобы уменьшить допаминергические побочные эффекты, связанные с приемом леводопы, часто бывает необходимым корректировать дозу леводопы, начиная с первых дней до первых недель от начала лечения энтакапона, согласно клинического состояния пациента.
Энтакапон может усиливать вызванную леводопой ортостатической гипотензии. Энтакапон следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства, которые могут привести к ортостатической гипотензии.
В клинических исследованиях нежелательные допаминергические эффекты, например дискинезия, чаще встречаются у пациентов, принимающих энтакапон и агонисты допамина (как, например, бромкриптин), селегилин или амантадин, чем у пациентов, получающих плацебо с этой комбинацией. Дозы других противопаркинсонических препаратов рекомендуется откорректировать, когда начинается лечение энтакапона.
Энтакапон, применяемый в комбинации с леводопой может вызывать сонливость и эпизоды внезапного сна у пациентов с болезнью Паркинсона, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и работе с механизмами.
Пациентам, страдающим диареей, рекомендуется контролировать массу тела, чтобы избежать потенциально чрезмерного уменьшения.
Беременность и лактация. Поскольку опыт применения энтакапона у беременных женщин отсутствует, он не должен применяться в период беременности.
Безопасность энтакапона для ребенка не известна. Женщины не должны кормить грудью в период лечения энтакапона.
Воздействие на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Энтакапон может, вместе с леводопой, вызывать головокружение и симптоматический ортостатизм. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или использовании механизмов.
Пациенты, которые принимают энтакапон вместе с леводопой и в которых возникают симптомы сонливости и / или эпизоды внезапного сна, должны воздерживаться от управления автотранспортом и участия в действиях, где снижена бдительность может привести к серьезным травмам или смерти, к исчезновению таких эпизодов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Взаимодействия энтакапона с счету допой при рекомендуемой схеме лечения не наблюдалось. Фармакокинетическая взаимодействие с бензеразидом не исследовались.
В исследованиях с применением разовых доз здоровыми добровольцами никакого взаимодействия между энтакапона и имипрамином или между энтакапона и моклобемидом не наблюдалось. Так же никакого взаимодействия между энтакапона и селегилином не наблюдалось в исследованиях с применением повторных доз пациентов с болезнью Паркинсона. Однако опыт клинического применения энтакапона с несколькими препаратами, включая ингибиторы МАО-А, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин, и лекарственные препараты, которые метаболизируются КОМТ (например катехолструктурни соединения римитерол, изопреналин, адреналин, норадреналин, допамин, добутамин, альфа-метилдопа, апоморфин и пароксетин), ограничен. Следует соблюдать осторожность при применении этих препаратов энтакапона.
Энтакапон может применяться с селегилином (селективным ингибитором МАО-В), но суточная доза селегилина не должна превышать 10 мг.
Энтакапон может образовывать хелаты с железом в желудочно-кишечном тракте. Энтакапон и препараты железа следует принимать отдельно, с интервалом 2-3 часа между приемом каждого из них.
Энтакапон связывается с белком человека во II позиции, в которой также связываются несколько других препаратов, включая диазепам и ибупрофен. Клинические исследования взаимодействия с диазепамом и нестероидными противовоспалительными средствами не проводились. Согласно исследованиям in vitro, при терапевтических концентрациях препаратов существенное замещение не ожидается.
Через родство с цитохромом Р450 2С 9 in vitro энтакапон может потенциально влиять на препараты, метаболизм которых зависит от того фермента, такого как S-варфарин. Однако в исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев энтакапон не менял уровне S-варфарина в плазме, тогда как AUC для R-варфарина увеличилась в среднем на 18% [CI90 11-26%]. Величины INR увеличились в среднем на 13% [CI90 6-19%]. Поэтому пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется контроль INR, когда начинается лечение энтакапона.
Условия хранения. Особых предостережений при хранении нет. Энтакапон необходимо хранить в местах, недоступных для детей.
Срок пригодности - 3 года.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. По 30 таблеток в упаковке.
Производитель. Орион Корпорейшн для Новартис Фарма АГ.
