КальциумфолинатВ аптеках Украины

• Международное название: Calcium folinate
• Фарм. группа: Все остальные лекарственные средства
• ATС-код: V03AF03
• Условие продажи: по рецепту

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Кальциумфолинат "ЕБЕВЕ"
(CALCIUMFOLINAT "EBEWE")

Состав
действующее вещество: calcium folinate;
1 мл 12,71 мг кальция фолината · 5H2O (что эквивалентно содержанию кислоты фолиевой 10 мг);
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Фармакологическая группа.
Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.
Код АТС V03A F03.
Клинические характеристики.
Показания.
Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах
как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты
в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацила (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила)
для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к кальция фолината или другим компонентам препарата.
Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.
Способ применения и дозы.
Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно.
Не допускается интратекальное применения препарата!
Все указанные ниже дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.
Скорость внутривенного введения не должен превышать 160 мг / мин, учитывая содержание кальция в препарате.
Растворы для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.
Кальциумфолинатний защиту при терапии метотрексатом
Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться в протокол лечения метотрексатом.
Кальциумфолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25-50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.
Кальциумфолинатний защиту необходимо в случае применения метотрексата в дозах 500 мг / м2 и целесообразным - при дозах метотрексата 100-500 мг / м2.
Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению кальция фолината у взрослых, пациентов пожилого возраста и детей.
Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличии симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг (6-12 мг / м2) через 12-24 часа (не позднее, чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6:00 в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата в виде капсул.
Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль / л, терапию Кальциумфолинат можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль / л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальциумфолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6:00 еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата <0,05 мкмоль / л
при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль / л - в дозе 15 мг / м2;
при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль / л - в дозе 100 мг / м2;
при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль / л - в дозе 200 мг / м2.
В дополнение к терапии Кальциумфолинат необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, заложенные мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.
Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацила
Применяют различные схемы терапии 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-то из них до сих пор не доказана. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим круг ректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.
Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг / м2 путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем - 5 фтор урацил в дозе 400 мг / м2 путем внутривенной болюсной инъекции и 5 фтор урацил в дозе 600 мг / м2 путем 22-часовой внутривенной инфузии.
Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг / м2 путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг / м2 путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5- фтор урацил в дозе 500 мг / м2 вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.
Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг / м2 путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг / м2 путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фтор урацил в дозе 425 или 370 мг / м2 путем внутривенной болюсной инъекции.
При комбинированной терапии 5-фторурацила и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его приемами, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующим токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.
Необходимое количество курсов терапии определяет врач.
Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамину
Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения Триметрексат и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальциумфолинат можно вводить внутривенно в течение 5-10 минут в дозе 20 мг / м2 каждые 6:00 (суточная доза 80 мг / м2) или принимать внутрь по 20 мг / м2 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.
Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг / м2 без сопутствующего применения кальция фолината) терапию Триметрексат прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг / м2 каждые 6:00 в течение трех суток.
Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3-10 мг / сут до нормализации гематологических показателей.
Профилактика токсических эффектов пириметамину: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию Кальциумфолинат в дозах от 5 до 50 мг / сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.
Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).
Побочные реакции.
По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 / 10000 - <1/1000), единичные (<1/10000).
Побочные эффекты при применении по всем показаниям
Со стороны нервной системы
Редко: увеличение частоты эпилептических приступов.
Со стороны пищеварительного тракта
Редко: желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.
Эффекты общего характера и местные реакции
Редко: лихорадка.
Со стороны иммунной системы
Редко: аллергические реакции, в частности крапивница, анафилактоидные реакции.
Со стороны психической сферы
Редко: бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.
Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацила
В общем профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацила, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.
Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто: тошнота и рвота.
Эффекты общего характера и местные реакции
Очень часто: воспаление слизистых оболочек (тяжелые).
Кальциумфолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности нейро токсичность).
Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов
Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто: тяжелая диарея и дегидратация, требующих госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.
Передозировки.
При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, каких-либо негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтические действие антагонистов фолиевой кислоты.
При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.
Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности и кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений на применение кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.
Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом.
Подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.
Неизвестно, выводится кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат может применяться в период кормления грудью в соответствии с терапевтических показаний.
Дети.
Кальциумфолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.
Особые меры безопасности.
Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применения препарата!
Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.
Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид продукта. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.
Особенности применения.
Лечение Кальциумфолинат в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацила должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.
Кальциумфолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.
Многие цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.
У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии Кальциумфолинат может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации против эпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации против эпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения Кальциумфолинат и после его отмены.
Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацила
Кальциумфолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на летних и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитую ственными. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацила.
Лечение 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клинического ухудшения состояния пациента до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.
Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали лучевую терапию.
При комбинированной терапии 5-фторурацила и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.
Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом
Рекомендации по предотвращению токсическим эффектам при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексата.
Кальциумфолинат не защищает от токсичных эффектов не гематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или длительное время.
Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляции кальция фолината после нескольких курсов лечения.
При развитии резистентности к метотрексата вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолината, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.
При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.
При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывания с белками плазмы крови).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия.
Кальциумфолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамину).
Кальциумфолинат может снижать эффективность против эпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических припадков (поскольку фолаты является одним из коф актеров, интенсифицируют печеночный метаболизм, уровне ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).
При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается терапевтическая, так и токсическое действие 5-фторурацила.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Кальциумфолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевои кислоты. Он активного метаболита фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.
Кальциумфолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальциумфолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальциумфолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных кофермент них форм фолиевой кислоты.
Кальциумфолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фтор урацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фтор урацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическое активность.
Фармакокинетика.
Абсорбция
При введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.
Метаболизм
Кальциумфолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиевой кислоты является 5- метилтетрагидрофолиева кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.
Распределение
Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиевой кислоты, D / L-формилтетрагидрофолиевои кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения.
После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L-5 формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолата составляет, соответственно, 28,4 ± 3,5 мг · мин / л и 129 ± 11 мг · мин / л. Неактивный D-изомер присутствует в высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.
Выведение
Период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут для неактивной D-формы.
Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6:00 (при внутривенном и внутримышечном введении).
Экскреция
80-90% дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолату и других неактивных метаболитов), 5-8% дозы выводится с калом.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтый раствор.
Несовместимость.
Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, Фоскарнет и метотрексата.
Кальциумфолинат «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Срок годности.
Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 2 года.
Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение не менее 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 ° C.
С микро биологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2-8 ° C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2-8 ° C.
Упаковка.
По 3 мл (30 мг), 5 мл (50 мг) или 10 мл (100 мг) в ампулах из коричневого стекла; по 5 ампул в картонной коробке.
По 10 мл (100 мг) или 20 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла, закупоренной пробкой с хлорбутилового каучука с фтор полимерным покрытием и алюминиевым колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.