- Международное название: Azathioprine
- Фарм. группа: Иммуносупрессанты
- ATС-код: L04AX01
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
Имуран
IMURAN
Состав
действующие вещества: азатиоприн;
1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат крахмал кукурузный, крахмал преже латинизированный, магния стеарат, стеариновая кислота, гипромеллоза, полиэтиленгликоль (макрогол) 400.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа. Иммунодепрессанты. Код АТС L04A X01.
Клинические характеристики.
Показания.
В комбинации с кортикостероидами и / или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.
Лечение воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) у больных, нуждающихся в лечении кортикостероидами, у пациентов, плохо переносят ГКС на терапию, а также у лиц, нечувствительных к другой стандартной терапии первого выбора.
Как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами и / или другими препаратами (может включать уменьшение дозы или отмене кортикостероидов) применяется при таких болезнях:
тяжелый ревматоидный артрит
системная красная волчанка,
дерматомиозит и поле миозит;
ауто иммунный хронический активный гепатит
вульгарная пузырчатка;
узелковый поле артериит;
ауто иммунная гемолитическая анемия
хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцит опенична пурпура
рецидивирующий поочередный рассеянный склероз.
Противопоказания.
Имуран противопоказан больным с гиперчувствительностью к азатиоприна и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.
Способ применения и дозы.
Применение у взрослых и детей.
Дозы при трансплантации.
В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день может применяться доза до 5 мг / кг массы тела в сутки в 2-3 приема. Поддерживающая доза составляет 1-4 мг / кг массы тела в сутки и должна устанавливаться в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.
Данные исследований свидетельствуют, что терапия имуран должна проводиться неопределенно долго, даже если необходимы низкие дозы, из-за риска отторжения трансплантанта.
Дозы для лечения рассеянного склероза
Рекомендуемая доза для лечения рецидивирующего перемежающейся рассеянного склероза является 2-3 мг / кг массы тела в сутки в 2-3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться больше года. Контроль за прогресса ем болезни может быть установлен после двух лет лечения.
Дозы при других заболеваниях.
В общем начальная доза составляет 1-3 мг / кг массы тела в сутки и должна уточняться в этих пределах в зависимости от клинического ответа (которая проявляется через недели или месяцы лечения) и гематологической толерантности.
При появлении терапевтического эффекта поддерживающая доза уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения следует пересмотреть целесообразность назначения имуран. Однако при лечении воспалительных заболеваний кишечника продолжительность лечения составляет не менее 12 месяцев и терапевтический эффект может оказаться только после 3-4 месяцев лечения.
Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг / кг массы тела до 3 мг / кг массы тела в сутки, в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологической толерантность.
Применение у больных пожилого возраста: см. "Пациенты с почечной и / или печеночной недостаточностью".
Опыт применения имуран у больных пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочных эффектов у больных пожилого возраста, получающих имуран, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется поддерживать дозы на нижней границе нормы.
Особое внимание следует уделить контролю за гематологической ответом и уменьшать поддерживающую дозу до минимально необходимой.
Пациенты с почечной и / или печеночной недостаточностью.
У пациентов с почечной и / или печеночной недостаточностью следует применять минимальные дозы терапевтического диапазона (см. "Меры предосторожности").
Побочные реакции.
По частоте возникновения побочные реакции классифицируется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000 , <1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекционные и инвазивные осложнения
Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в сочетании с другими имуносуп рессорами.
Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других пациентов.
У пациентов, которые лечатся имуран самостоятельно или в комбинации с другими имуносуп рессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами Varicella, herpes zoster и другими инфекционными агентами.
Новообразования доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)
Редко новообразования, включая неходж лошадиные лимфомы, рак кожи (меланома и никак меланома), саркомы (Капоши и никак Капоши), рак шейки матки, острый миелолейкоз и миелодисплазия.
Риск неходж лошадиной лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и никак меланома), саркомы (Капоши и никак Капоши) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации. Поэтому терапия имуран должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Увеличение риска развития неходж лошадиной лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами по сравнению с общей популяцией больных вероятнее всего связано с самим заболеванием. Имеются единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированного с хромосомными аберрациями).
Кровь и лимфатическая система
Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.
Часто тромбоцитопения.
Нечасто анемия.
Редко агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластная анемия, эритроидная гипоплазия.
Применение имуран может быть связано с дозозависимым и вообще оборотным угнетением костного мозга, проявляется чаще всего как лейкопения, иногда - как анемия и тромбоцитопения, редко - как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, тех больных, у которых наблюдается дефицит тиопуринметилтрансфер азы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза имуран при одновременном назначении аллопуринола.
При терапии имуран отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.
Иммунная система
Нечасто реакции гиперчувствительности.
Очень редко синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Ряд различных клинических синдромов, являются проявлениями повышенной чувствительности, имели место периодически после применения имуран. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, васкулит, миалгия, артралгия, гипотензия, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см. Реакции со стороны пищеварительного тракта).
Во многих случаях при повторном назначении имуран побочные явления возникали вновь.
В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии приводит к выздоровлению.
В случае других значительных Патологич изменений в организме были единичные сообщения о смертельных случаях.
После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии имуран должна быть тщательно взвешена на индивидуальной основе.
Легкие и грудная клетка
Очень редко оборотный пневмонит.
Пищеварительный тракт
Часто тошнота.
Нечасто панкреатит.
Очень редко колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника.
У некоторых пациентов после первого приема имуран может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды.
Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника описаны у больных после трансплантации органов, которые находились на иммуносупрессивной терапии. Тяжелая диарея, восстанавливалась при повторном назначении имуран, наблюдалась при лечении имуран пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов могут быть дозозависимыми, должно быть учтено при лечении таких пациентов.
Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении имуран симптомы восстанавливались.
Гепатобилиарной системы
Нечасто холестаз и нарушение функции печени.
Редко жизненно опасно поражение печени.
На фоне лечения имуран иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушение функции печени, обычно возвращались к норме после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности.
Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть жизненно опасно поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпура печени, тромбоз состояние и нодулярную регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильного улучшения гистологических явлений и симптомов со стороны печени.
Кожа и подкожные ткани
Редко алопеция.
Наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходил сам по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.
Передозировки.
Симптомы
Немотивированные инфекции, появление язв в горле, синяков и кровотечений являются основными симптомами передозировки имуран и обусловлено угнетением костного мозга, максимум которого наступает через 9-14 дней. Эти симптомы характерны для хронической передозировки, чем для острого. Имеются сообщения о больном, принял разовую дозу в 7,5 г азатиоприна, что немедленно вызвало тошноту, рвоту и понос, с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушение функции печени.
Лечение
Специфического антидота нет. Назначают промывание желудка. Последующий мониторинг, включая контроль гематологических показателей, необходимый для быстрого лечения любого побочного эффекта может возникнуть. Терапевтическая ценность диализа неизвестна, хотя азатиоприн частично диализируется.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Пересадка почки больным с почечной недостаточностью, сопровождается назначением имуран, увеличивает фертильность у пациентов как мужского, так и женского пола.
Имуран не следует назначать во время беременности без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы над возможным риском применения препарата.
Свидетельства о тератогенность имуран у мужчин являются неоднозначными. Как и при применении других цитотоксических препаратов следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится имуран.
Имеются сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении имуран женщинами во время беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения имуран матери или отца.
Азатиоприн и его метаболиты проникают через плаценту и в низкой концентрации оказываются в крови плода и амниотической жидкости. В некоторого количества младенцев, матери которых лечились азатиоприном во время беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому чрезвычайное внимание должно уделяться контролю за состоянием крови у женщин во время беременности.
У женщин, которые кормят грудью во время лечения азатиоприном, в грудном молоке оказывается 6-меркаптопурин.
Дети. Препарат применяется для лечения детей и взрослых, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять Имуран у детей не рекомендуется.
Особенности применения.
Применение имуран потенциально опасным. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля за больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.
Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения имуран еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности) проводить полные анализы крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализов крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае - не менее 1 анализ в 3 месяца.
Пациенты, получающие Имуран, должны немедленно сообщать врачу о появлении у них инфекций, внезапных синяков или кровотечений и других проявлений угнетение костного мозга.
Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансфер азы (ТПМТ) может быть необычно увеличена чувствительность к миелосупресивного эффекта азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетение костного мозга на фоне лечения имуран. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, угнетающих ТПМТ, например, олсалазину, месалазина и сульфасалазина. Также сообщалось о возможном взаимосвязь между уменьшением ТПМТ активности и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином (активный метаболит азатиорину) в комбинации с другими ЦИТО токсичными препаратами. Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не выявляют всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализов крови пациента.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.
Почечная и / или печеночная недостаточность
Ожидалось, что токсичность имуран будет увеличиваться при почечной недостаточности, но в результате исследований это не подтвердилось. Однако рекомендуется дозу устанавливать на нижней границе рекомендуемого диапазона и тщательно контролировать гематологической ответ. При появлении гематологической токсичности доза должна быть уменьшена.
С осторожностью следует назначать Имуран больным с печеночной недостаточностью, необходимо регулярно контролировать анализы крови и печеночные функциональные тесты. Метаболизм имуран у этих больных может нарушаться, поэтому доза устанавливается на нижней границе рекомендуемого диапазона. При появлении гематологической или печеночной токсичности доза должна быть уменьшена.
Ограниченное количество данных свидетельствует, что Имуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфер азы (синдром Леша - Найхана). Таким образом, учитывая нарушения метаболизма у таких пациентов не рекомендуется назначать им Имуран.
Мутагенность
Хромосомные нарушения наблюдаются как у мужчин, так и у женщин, лечившихся имуран, однако трудно оценить роль имуран в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, исчезали со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились имуран. За исключением очень редких случаев, никаких явных признаков физических нарушений у потомков пациентов, которые лечились имуран, обнаружено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенных эффект.
Фертильность
Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения имуран сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин.
Канцерогенность
Риск неходж лошадиной лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и никак меланома), саркомы (Капоши и никак Капоши) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами. Этот риск больше связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным препаратом, назначается. Есть повидомленння о том, что уменьшение или отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичному или полному регрессу неходж лошадиной лимфомы и саркомы Капоши.
Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого подавления иммунной системы, поэтому терапия имуран должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском возникновения рака кожи, следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.
Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster
Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster, могут становиться тяжелее при лечении иммуносупрессантами. Следует быть осторожными, особенно учитывая следующее: перед назначением имуносупресантив следует проверить, имел ли пациент заболевания, вызванные вирусом Varicella Zoster. Для этого полезным серологическое тестирование. В случае отсутствия в анамнезе влияния этого вируса, следует избегать контакта с индивидуумами с ветряной оспой или herpes zoster. В случае присутствия влияния вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster и решить вопрос о пассивной иммунизации Varicella Zoster иммуноглобулином. При инфицировании вирусом Varicella Zoster следует принять необходимые меры, включающие антивирусную и поддерживающую терапию.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет и он не может быть обусловлен фармакологическими особенностями препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол
При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и тиопуринол с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать на ¼ от обычных.
Нейро-мышечные блокаторы
Имуран потенцирует действие деполяризующих нейромышечных блокаторов, таких как сукцинилхолин и может уменьшать действие недеполяризующих блокаторов, таких как тубо курарин.
Варфарин
При одновременном применении с азатиоприном антикоагулянт ный эффект варфарина уменьшается.
Цитостатики / миелосупресоры
По возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами из миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Имеются сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении имуран и ко-тримоксазола. Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении имуран и каптоприла. Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект будет усиливаться одновременным применением имуран.
Амино салицилаты
Существуют свидетельства, что in vitro производные амино салицилатов (олсалазин, меслазин или сульфосалазин) подавляют фермент ТПМТ, поэтому их надо с осторожностью назначать вместе с имуран.
Другие взаимодействия
Фуросемид может влиять на метаболизм азатиоприна in vitro, но это не имеет клинического значения.
Вакцины
Иммуносупрессивная активность имуран может иметь атипичный и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным, находящимся на лечении имуран, противопоказано (по теоретическим данным).
Возможна ослаблена ответ на неодушевленные вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину гепатита В при введении ее больным, которые лечились комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.
По данным клинического изучения было установлено, что стандартные терапевтические дозы имуран не нарушают реакцию на введение поливалентной пневмококковой вакцины.
Фармакологические свойства.
Фармакологические.
Азатиоприн является имидазольным производным 6-меркаптопурину (6-МП). In vivo он быстро распадается на 6-МП и метилнитроимидазол. 6-МП быстро проходит сквозь мембрану клетки и внутриклеточно превращается в ряд пуриновых аналогов, включающих главные активные нуклеотиды. Скорость преобразования разная у разных пациентов. Нуклеотиды не проникают через клеточную мембрану, поэтому не циркулируют в жидкостях организма. Выводится 6-МП главным образом в виде неактивого окисленного метаболита. Окисление происходит с помощью ксантиноксидазы, фермента, подавляется аллопуринолом. Действие метилнитроимидазолу до конца не выяснена, однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6-МП. Концентрация в плазме крови азатиоприна и 6-МП не имеет прогностической ценности относительно эффективности и токсичности этих компонентов.
Хотя точный механизм действия до конца не выяснен, предполагается, что он включает:
- Высвобождение 6-МП, который действует как пуриновый антиметаболит;
- Возможной блокаде -SH групп путем алкилирования;
угнетение биосинтеза нуклеиновых кислот, вследствие этого - задержки пролиферации клеток, участвующих в иммунном ответе;
разрушения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем инкорпорации пуриновых аналогов.
Учитывая такой механизм действия терапевтический эффект имуран наступает через несколько недель или месяцев.
Фармакокинетика.
Имуран хорошо абсорбируется из верхних участков пищеварительного тракта. Опыты на животных с радио активным азатиоприном показали отсутствие необычно высоких концентраций в любых тканях организма, небольшое его количество обнаружено в головном мозге.
Уровень азатиоприна и 6-МП в плазме крови не имеет четкого соотношения с терапевтической эффективностью и токсичностью имуран. После приема внутрь меченого радио активного азатиоприна максимум радио активности в плазме крови достигается через 1-2 часа и уменьшается с периодом полувыведения в 4-6 часов. Азатиоприн быстро и экстенсивно метаболизируется и выводится в основном в виде 6-тиосечовои кислоты с мочой.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: округлые двояковыпуклые желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой GX CH1 с одной стороны и насечкой - с другой.
Срок годности. 5 лет.
Условия хранения. Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
Упаковка. Таблетки по 50 мг в блистерах № 100 в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.
