ГЛИВЕК® (GLIVEC®)
IMATINIBUM L01X E01
Novartis Pharma
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. п/плен. оболочкой 100 мг блистер, № 60
| Иматиниб | 100 мг |
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк.
№ UA/9469/01/01 от 27.12.2013 до 27.12.2018
табл. п/плен. оболочкой 400 мг блистер, № 30
| Иматиниб | 400 мг |
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк.
№ UA/9469/01/02 от 27.12.2013 до 27.12.2018
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro, на клеточном и in vivoуровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также только в пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией (ОЛЛ). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-позитивных клеток опухоли у животных.
Иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), c-Kit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации kit.
Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС/ХЭЛ (гиперэозинофильный синдром/хроническая эзозинофильная лейкемия) и DFSP (выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.
Эффективность препарата Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Pb+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Действие препарата изучали при введении в диапазоне доз 25–1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме крови анализировали в 1-й день, а также на 7-й или 28-й день, когда было достигнуто равновесное состояние в плазме крови.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность составляет 98%. Среди пациентов отмечена выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 ч) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ на всасывание препарата не изучали.
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеинами).
Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное пиперазина, демонстрирующее in vitroмощность, близкую к таковой исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.
Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляет около 65% циркулирующей радиоактивности (AUC0–48ч). Остаток циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP 3A4 является основным ферментом Р450 у человека, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4/5. Значение Ki на человеческих печеночных микросомах составляло 27; 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP 2D6 и/или CYP 3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации флуороурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP 2C8 (Ki = 34,7 мкмоль). Такое значение Ki значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении флуороурацила или паклитаксела с иматинибом.
Выведение. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом 14С иматиниба, около 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Оставшийся препарат выводится в виде метаболитов.
Плазменная фармакокинетика. После перорального введения здоровым добровольцам T½ составлял около 18 ч, что свидетельствует в пользу приема препарата 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при повышении дозы имело линейный и дозопропорциональный характер в диапазоне 25–1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не отмечено, а кумуляция в 1,5–2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата 1 раз в сутки.
Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг/сут). На основании данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями найдены 3 переменные (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение уровня альбумина приводило уменьшению клиренса (CL/f); высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовалась коррекция дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печени, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.
Фармакокинетика в популяциях. Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных о больных с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте >65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс увеличивается до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы с учетом массы тела в килограммах. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.
Фармакокинетика у детей. Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC0–24 в день 8-й и в день 1-й при применении дозы 340 мг/м2/сут показало 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.
Нарушение функции органов. Иматиниб и его метаболиты выделяются почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет около 1,5–2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина в плазме крови, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция считается второстепенным путем выведения иматиниба.
Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной внутривидовой вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
ПОКАЗАНИЯ:
- лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl) ХМЛ, для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
- лечение пациентов (взрослых и детей) с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или фазе бластного криза заболевания;
- в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
- как монотерапия у взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или с тяжело поддающейся лечению;
- лечение взрослых пациентов с MDS/MPD, связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);
- лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой геновFIP1L1-PDGFRα.
Эффект от применения Гливека при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.
Показан также для:
- лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (GIST);
- адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных GIST после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантную терапию;
- лечение взрослых пациентов с неоперабельной дерматофибросаркомой (DFSP), и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которые не могут быть удалены хирургическим путем.
ПРИМЕНЕНИЕ:
терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Для доз 400 мг и выше (см. рекомендации по дозированию ниже), применяют таблетки 400 мг (не делятся).
Для доз препарата, отличных от 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозированию ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.
Рекомендуемые дозы препарата следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения со стороны ЖКТ. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество препарата следует поместить в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.
Дозировка при ХМЛ у взрослых пациентов. Рекомендуемая доза препарата Гливек для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов <15% в крови и костном мозгу, базофилов в периферические крови <20%, тромбоцитов >100·109/л.
Рекомендуемая доза Гливека для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется по наличию любого из следующих критериев: бластов >15%, но <30% в крови или в костном мозгу, бластов и пролимфоцитов >30% в крови или в костном мозгу (при условии, что бластов <30%), базофилов в периферической крови >20%, тромбоцитов <100·109/л независимо от лечения.
Рекомендуемая доза Гливека для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов >30% в крови или в костном мозгу, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Лечение в ходе клинических исследований Гливека продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучали.
Вопрос о повышении дозы с 400 до 600 или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимается по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропенией или тромбоцитопенией в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по крайней мере 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 мес лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении в высоких дозах.
Дозировка при ХМЛ у детей. Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек у детей в возрасте до 2 лет.
Вопрос о повышении дозы с 340 до 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после по крайней мере 3 мес лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 мес лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы необходимо проведение тщательного мониторинга, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении в высоких дозах.
Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ). Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.
Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Гливек при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии Гливеком может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Гливека дает лучшие результаты.
Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия Гливеком в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до начала прогрессирования заболевания.
Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD). Рекомендуемая доза Гливек для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг/сут.
Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 47 мес (24 дня — 60 мес).
Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ). Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не выявлено побочных реакций и если ответ на лечение недостаточный. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.
Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (HIST) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (HIST) после резекции. Рекомендуемая доза Гливек для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии повышения дозы с 400 до 600 или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.
Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение Гливеком продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 7 мес (от 7 дней до 13 мес). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучали.
Рекомендуемая доза Гливека для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 мес.
Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем. Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг/сут.
Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов. Негематологические побочные эффекты. В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Гливек следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые отмечали при предыдущей дозировке.
При уровне билирубина, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН), следует прекратить применение препарата Гливек до тех пор, пока будет продолжаться снижение билирубина до уровня, превышающего ВГН менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня, превышающего ВГН менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг, а для детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Гематологические побочные эффекты. При развитии нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.
| ГЭС (начальная доза — 100 мг) | AКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л | 1. Приостановить лечение Гливеком до того времени, когда будет достигнут уровень AКН ≥1,5·109/л и тромбоцитов ≥75·109/л. 2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции). |
| Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD, GIST (начальная доза — 400 мг) | AКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л | 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5·109/л и тромбоцитов ≥75·109/л. 2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, которая применялась до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае повторения АКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 300 мг |
| Дети с хронической фазой ХМЛ (в дозе 340 мг/м2) | AКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л | 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5·109/л и тромбоцитов ≥75·109/л. 2. Продолжить лечение Гливеком в предыдущей дозе (то есть в дозе, применявшейся до развития тяжелой побочной реакции). 3. В случае повторения АКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 260 мг/м2 |
| Фаза прогрессирования и бластного криза ХМЛ, (Ph+-ОЛЛ) (начальная доза — 600 мгa) | AКНа<0,5·109/л и/или тромбоцитов <10·109/л | 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. В случае, если цитопении не связана с лейкемией, снизить дозу до 400 мг. 3. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 2 нед, снизить дозу до 300 мг. 4. В случае, когда цитопения сохраняется на протяжении 4 нед и не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1·109/л и тромбоцитов ≥20·109/л, затем продолжить в дозе 300 мг |
| Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у детей (начальная доза — 340 мг/м2) | АКНa<1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л | 1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга). 2. В случае, если цитопении не связана с лейкемией, снизить дозу до 260 мг/м2. 3. Если цитопения сохраняется на протяжении 2 нед, дополнительно снизить дозу до 200 мг/м2. 4. Если цитопения сохраняется на протяжении 4 нед и по-прежнему не связана с лейкемией, приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1·109/л и тромбоцитов ≥20·109/л, затем продолжить лечение в дозе 200 мг/м2 |
| Неоперабельная выпирающая дерматофибросаркома (DFSP) и у взрослых пациентов с рецидивирующей или метастатическлй дерматофибросаркомой, которые не могут быть удалены хирургическим путем (доза — 800 мг) | AКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л | 1. Приостановить лечение Гливеком до достижения уровня AКН ≥1,5·109/л и тромбоцитов ≥75·109/л. 2. Продолжить лечение препаратом Гливек в дозе 600 мг. 3. В случае рецидива AКН <1,0·109/л и/или тромбоцитов <50·109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение препаратом в дозе 400 мг |
АКН — абсолютное количество нейтрофилов.
аПоявились как минимум после 1 мес лечения.
Особые популяции
Применение в педиатрии. Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует. Опыт лечения детей с Pb+ ОЛЛ ограничен, а с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, HIST и ГЭС/ХЭЛ — очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба у детей (в возрасте до 18 лет) с MDS/MPD, DESP, HIST и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований не выявляли. Имеющиеся в настоящее время опубликованные данные не позволяют предоставить рекомендации относительно дозирования.
Нарушение функции печени. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить.
Классификация нарушений функции печени
| Легкое | Общий билирубин: 1,5 ВГН; АлАт >ВГН (может быть нормальным или <ВГН, если общий билирубин >ВГН) |
| Умеренное | Общий билирубин: >1,5–3 ВГН; АсАТ — любое значение |
| Тяжелое | Общий билирубин >3–10 ВГН; АсАТ — любое значение |
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучали. В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом множества лекарственных средств.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, отмечена у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации при неэффективности терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае HIST исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.
Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ выявлено больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельной и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5%) из них развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения опухоли ЖКТ может быть источником желудочно-кишечного кровотечения. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще (≥10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путем снижения дозы Гливека.
При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ отмечали проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Разнообразные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема Гливека или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, вызывали летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не выявлено особых, связанных с безопасностью препарата случаев.
Побочные реакции, отмечавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным). Нежелательные реакции и их частота, приведенные в таблице, базируются на основных регистрационных исследованиях.
