ГемцибинВ аптеках Украины

• Международное название: Gemcitabine
• Фарм. группа: Антиметаболиты
• ATС-код: L01BC05
• Условие продажи: по рецепту

ГЕМЦИБИН
(GEMCIBIN)
действующее вещество: гемцитабин;
флакон гемцитабина гидрохлорида 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.
Код АТС L01B С05.
Клинические характеристики.
Показания.
Рак желчных протоков.
Рак мочевого пузыря. Гемцибин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.
Рак молочной железы. Гемцибин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак легeнiв немелкоклеточным. Гемцибин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцибин качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с performance status;
Рак яичников. Гемцибин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцибин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии в первой линии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы. Гемцибин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Период кормления грудью.
Способ применения и дозы.
Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Рак желчных протоков.
Монотерапия. Рекомендуемая доза Гемцибину - 1000 мг / м2, внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить один раз в неделю три недели подряд, потом одну неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.
Комбинированное применение. Гемцибин в комбинации с цисплатином рекомендуется применять цисплатин 70 мг / м2 в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить Гемцибин в дозе 1250 мг / м2. Гемцибин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.
Рак легких немелкоклеточным
Монотерапия. Чаще применяется у пациентов пожилого возраста. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг / м2 и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.
Комбинированное применение. При комбинированной терапии гемцитабином и цисплатином гемцитабин рекомендуют вводить в дозе 1250 мг / м2 путем 30-минутного вливания в l-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг / м2 1 раз в 3 недели. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозы можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.
Рак поджелудочной железы
Рекомендуемая доза Гемцибину составляет 1000 мг / м2, что вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инъекций в течение
3 недель подряд с последующей недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или в течение какого-то одного цикла, не дожидаясь его окончания.
Рак мочевого пузыря;
Комбинированное применение. Рекомендуемая доза Гемцибину 1000 мг / м2, что вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг / м2 в первый день после Гемцибину или в другой день каждого 28-денногo цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.
Рак молочной железы
Комбинированное применение. Гемцибин в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой инфузии с последующим применением гемцитабина (1250 мг / м2), который вводить в течение 30- минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого
21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации Гемцибину и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, не менее 1,5 (х109 / л).
рак яичника;
Комбинированное применение. Гемцибин в комбинации с карбоплатином: рекомендовано вводить гемцитабин 1000 мг / м2 путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцибину вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей «концентрация-время» (AUC)
4 мг / мл * мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.
Контроль токсичности и подбор дозы в зависимости от токсичности.
Модификация дозы связана с негематологических токсичностью.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.
При обнаружении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцибину необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.
В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела проводить в соответствии с инструкциями по применению последних.
Модификация дозы связана с гематологической токсичности.
В начале цикла лечения
У пациентов, которые получают Гемцибин, перед каждой дозой следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должна составлять не менее 1500 (х106 / л), а тромбоцитов - 100000 (х106 / л).
В течение цикла лечения.Доза Гемцибину должна быть снижена до 75% от полной начальной дозы вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:
Абсолютное количество гранулоцитов <500 х 106 / л в течение более 5 суток;
Абсолютное количество гранулоцитов <100 х 106 / л в течение более 3 суток;
фебрильная нейтропения;
Количество тромбоцитов <25000 х 106 / л
Отложения цикла в связи с проявлениями токсичности более, чем на 1 неделю.
методы применения
Гемцибин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.
Пациенты пожилого возраста.
Гемцибин хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Несмотря на то, что клиренс и период полувыведения гемцитабина зависят от возраста пациента, нет никаких оснований считать, что для лиц пожилого возраста необходима коррекция дозы.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.
Гемцибин с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку имеющиеся данные клинических испытаний не позволяют установить точную дозу препарата для этой категории пациентов. Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорости клубочковой фильтрации от 30 мл / мин до 80 мл / мин) на фармакокинетику гемцитабина существенно не влияет.
Инструкции по приготовлению раствора (и дальнейшего разведения, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцибин является 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.
В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцибину после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. При концентрациях более 40 мг / мл может быть неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций нужно избегать.
1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведения нужно осуществлять в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведенных обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг / мл, учитывающий объем замещения лиофилизат. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.
3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя их применять.
Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.
Побочные реакции.
Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ / АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов) протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов) одышка
(В 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких) аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов, с зудом - у 10% пациентов).
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов растут.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (нейтропения III степени в 19,3% больных, IV степени - у 6% больных), тромбоцитопения, анемия фебрильная нейтропения; тромбоцитоз.
Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Со стороны метаболизма: анорексия.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (преимущественно наджелудочковые), сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.
Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферического васкулита и гангрены.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (в большинстве случаев легкой тяжести, быстро проходит без лечения), кашель, ринит, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой степени тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться Парентеральная терапия), отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, запор, ишемический колит.
Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, серьезные гепатотоксические эффекты (в частности печеночная недостаточность с летальным исходом), повышение активности гамаглутамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и подкожных тканей: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция, кожный зуд, усиленное потоотделение, кожные реакции (включая десквамацию и буллезные высыпания), язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей: боль в спине, миалгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, протеинурия легкой степени, почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром. Применение Гемцибину следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышением уровней сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (LDH). Почечная недостаточность может сохраниться и после прекращения лечения, в этом случае требуется проведение диализа.
Эффекты общего характера и местные реакции: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек / периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения), повышение температуры тела, астения, озноб, реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).
Травмы, отравления и осложнения процедур: возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией, возвращение симптомов радиационного поражения кожи.
Комбинированное применение при раке молочной железы.
Частота случаев явлений гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциировано с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.Передозировки.
Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г / м2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременным следует избегать применения Гемцибину через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например врожденные дефекты или иные влияния на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери и постнатальное развитие. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема гемцибину.
Неизвестно выделяется гемцитабин в грудное молоко. Поэтому женщинам, которые получают Гемцибин, следует прекратить кормление грудью из-за потенциальной опасности для младенца.
Влияние на фертильность. Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависящий от дозы и схемы заcтoсування препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось. В связи с этим мужчинам, которые принимают Гемцибин, рекомендуется соблюдать меры контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Поскольку применение Гемцибину может привести к бесплодию, перед началом лечения мужчины должны проконсультироваться со специалистами по поводу замораживания спермы.
Дети.
Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.
Особые меры безопасности.
При увеличении тривалоcтi и частоты введения доз токсичность.
Гематологическая токсичность. Применение Гемцибину может повлечь миелосупрессии, что проявляется в лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а это в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушением костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при применении других методов цитотоксической терапии, при применении Гемцибину с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.
Пациенты, получающие Гемцибин, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
Их уровне в периферической крови могут снижаться и после прекращения приема Гемцибину.
Печеночная и почечная недостаточность. Применение Гемцибину пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей.
Гемцибин с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью, поскольку имеющиеся данные клинических испытаний не позволяют установить точную дозу препарата для этой категории пациентов.
Сердечно-сосуд система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание должно уделяться при назначении Гемцибину пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Дыхательная система. Были зарегистрированы случаи побочных эффектов со стороны легких, такие как отек легких, интерстициальный пневмонит и острый респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS). Этиология данных эффектов неизвестна. В таких случаях применение Гемцибину следует прекратить. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии на ранней стадии.
Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетичного потенциала гемцитабина.
Мутагенез. Во время биологического испытания in vivo гемцитабин наносил цитогенетических изменений. При изучении влияния лимфомой мыши (L5178Y) иn vitro гемцитабин вызывал прямую мутацию.
Натрий.
Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:
флакон гемцитабин 200 мг содержит 3,56 мг (<1 ммоль) натрия
флакон гемцитабин 1000 мг содержит 17,81 мг (<1 ммоль) натрия
флакон гемцитабин 2000 мг содержит 35,6 мг (> 1 ммоль) натрия.
Особенности применения.
Особенности пpuготування раствора для инфузий.
Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. К работе с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Восстановление препарата необходимо осуществлять персонала, прошедшего соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.
Попадания раствора в глаза может приводить сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Поскольку Гемцибин может вызывать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.
Сопутствующая радиотерanия. Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.
Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу активность. В одном испытании, где гемцитабин в дозе 1000 мг / м2 вводился в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с недрибноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозита, езофагитy и пневмонита, особенно в пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см3). Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.
Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят минимум через неделю после радиотерапии.
Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагит, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутним назначением гемцитабина.
Другие виды взаимодействия
Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, возможно, летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Гемцитабин обнаруживает клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходят фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.
Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатных и трифосфатных нуклеозидами.
Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.
Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК к цепей ДНК, синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и зaпрограмованои гибели клетки, известной как апоптоз.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании принимали участие 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг / м2 с помощью инъекций в течение 0,4-1,2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.
Максимальная концентрация в плазме (полученные в течение 5 мин после завершения инфузии)
3,2-45,5 мкг / мл.
Объем распределения в центральной крови 12,4 л / м2 - у женщин и 17,5 л / м2 - у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%).
Объем распределения в периферической крови 47,4 л / м2 (не зависел от пола).
Связывание с белками плазмы незначительное.
Системный клиренс от 29,2 л / ч / м2 до 92,2 л / ч / м2 в зависимости от пола и возраста (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м2 с помощью инфузии в течение
30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для отмены препарата.
Вывод с мочой выделяется менее 10% препарата.
Почечный клиренс 2-7 л / ч / м2.
Период полувыведения от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс вывода гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.
метаболизм
Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU), неактивный и проявляется в плазме и моче.
кинетика dFdCTP
Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови.
Время полного выведения - 0,7-12 часов.
Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина
(35-350 мг / м2 / 30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг / мл. При концентрациях гемцитабина в плазме более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после приема препарата в дозе 1000 мг / м2 / 30 мин превышают 5 мкг / мл через примерно 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг / мл в течение последующего часа.
кинетика dFdU
Максимальная концентрация в плазме (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе
1000 мг / м2 в течение 30 мин) 28-52 мкг / мл.
Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю - 0,07-1,12 мкг / мл, аккумуляция не наблюдается.
Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).
Образование dFdU с начального сообщения 91-98%.
Средний объем распределения в центральной крови - 18 л / м2 (в диапазоне 11-22 л / м2).
Средний стационарный объем распределения (Vss) - 150 л / м2 (в диапазоне 96-228 л / м2).
В тканях распределяется экстенсивно.
Средний клиренс - 2,5 л / ч / м2 (в диапазоне 1-4 л / ч / м2).
Выведение с мочой полное.
Общая элиминация
Количество препарата, выводится за 1 неделю, 92-98%, из которых 99% приходится на dFdU, 1% выводится с калом.
Комбинация гемцитабина с карбоплатином
При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.
Комбинация гемцитабина с паклитакселом
Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизат.
Несовместимость.
Гемцибин восстанавливается только с использованием стерильного раствора 0,9% натрия хлорида. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения. Флаконы с лиофилизированным порошком хранить в недоступном для детей, сухом и защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.
Восстановленные растворы Гемцибину остаются химически и физически стабильными протягoм 24 часов при температуре не выше 25 ° С. С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор следует применять немедленно. Если раствор для инфузий не вводить сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо.
Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.
Упаковка. По 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.