- Международное название: Strontium ranelate
- Фарм. группа: Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей
- ATС-код: M05BX03
- Условие продажи: по рецепту
БИВАЛОС
(BIVALOS)
Общая характеристика:
международная и химическая названия: стронция ранелат; 5- [бис (карбоксиметил) амино] -2-карбокси-4-циано-3-тиофеноцетова кислота, дистронция соль;
основные физико-химические свойства: гранулы желтого цвета
Состав: 1 пакетик содержит стронция ранелата 2 г
Вспомогательные вещества: аспартам, мальтодекстрин, маннитол.
Форма выпуска. Гранулы для приготовления суспензии.
Фармакологическая группа.
Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.
Код ATC M05BX03.
Фармакологические свойства.
Стронция ранелат имеет двойной механизм действия и назначается для лечения пост менопаузального остеопороза для снижения риска переломов тел позвонков и шейки бедра.
Фармакологические
Исследования in vitro доказали, что стронция ранелат:
увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости
уменьшает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластиви снижение их резорбционной активности.
Двойной механизм действия приводит к ре балансировки обменных процессов в костной ткани в пользу остеогенеза.
В экспериментальных исследованиях стронция ранелат пидвищувавтрабекулярну костную массу, количество трабекул и их толщину. Это приводило к увеличению прочности кости.
Клинические и экспериментальные исследования доказали, что в костной ткани стронций в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита йтилькы в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита в за новосформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов кости.
При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости, которые были получены до 60 месяцев включительно после начала терапии стронцием ранелатом в дозе 2 г / сутки, не было отмечено каких-либо неблагоприятных эффектов относительно качества кости или ее минерализации.
Средняя величина минеральной плотности кости (МПК) при лечении стронция ранелатом увеличивается по сравнению с исходным уровнем примерно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год - в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) средней величины 13-15% и 5-6% соответственно.
При применении стронция ранелата по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и в течение 3 лет терапии, отмечается повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической щелочной фосфатазы и С-терминального о пептида проколлагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (сывороточного С-телопептида и перехреснозвьязаного N-телопептида в моче).
Кроме того отмечалось незначительное снижение концентрации кальция тапаратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности щелочной фосфатазы, без каких-либо клинических последствий.
Фармакокинетика.
Стронция ранелат состоит из двух атомов стабильного стронция ймолекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения позволяет достичь лучших характеристик относительно молекулярной массы, фармакокинетики и переносимостиликарського препарата. В связи с высокой полярностью, отмечается низкая степень всасывания, распределения в тканях и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не кумулирует в организме, а также отсутствуют данные, свидетельствующие о ее метаболических превращениях в организме животных и человека. После всасывания ранеловая кислота выделяется почками в неизмененном виде.
Всасывание и биодоступность
Биодоступность стронция после перорального применения 2 гстронцию ранелата составляет около 25% (в диапазоне 19-27%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема однократной дозы 2 г. Концентрация стабильного равновесия достигается через 2 недели после начала лечения. Применение стронция ранелата одновременно с кальцием или пищей снижает биодоступность стронция приблизительно на 60-70% по сравнению с тем, когда препарат принимают через 3:00 после еды. В связи с относительно медленным всасыванием стронция, необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина d для перорального применения не влияют концентрацию стронция.
Распределение в тканях
Объем распределения стронция составляет около 1 л / кг. Связывания стронциюз белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет высокое сродство с костной тканью. Измерением концентрации стронция в костных биоптатахклубового гребня пациентов, леченных стронция ранелатом в дозе 2 г / сутки до 60 месяцев включительно, установлено, что величины концентрации стронция в кости могут достигать плато через 3 года после начала лечения. Отсутствуют данные относительно кинетики выведения стронция из костей после окончания терапии.
био трансформация
Как двухвалентный катион, стронций не метаболизируется. Стронция ранелатне ингибирует ферменты системы цитохрома P450.
Вывод стронция носит время- и дозозависимый характер. Эффективный период полу-выведения стронция составляет около 60 ч. Стронций выводится из организма с мочой и калом. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл / мин (коэффициент вариации составляет 22%), а почками - около 7 мл / мин (коэффициент вариации - 28%).
Фармакокинетика в особых клинических ситуациях.
Лица пожилого возраста
Популяционные данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи межвики и скоростью выведения стронция в целевой группе пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Отсутствуют данные с таковой у пациентов с нарушением функции печени. Однако с учетом фармакокинетических свойств стронция, в этом случае не ожидается каких-либо характерного эффекта.
клиническая эффективность
Лечение пост менопаузального остеопороза
Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: исследование SOTIта исследования TROPOS. В исследование SOTI было включено 1649 женщин в периодпост менопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПК поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS было включено 5091 женщин в период пост менопаузы с установленным диагнозом остеопороз (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовало 1556 пациенток в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% от всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата 2 г / сутки или плацебо, пациентки в течение всего периода проведения обоих исследований принимали добавки кальция и витамина D.
Прием препарата снижал относительный риск развития новых случаев переломов позвонков на протяжении 3 лет на 41% . Ефектбув статистически значимым начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества были продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической картины (что определяли как переломы, сопровождаемые болью в спине и / или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. По сравнению с плацебо вследствие прийомуБИВАЛОСу также сокращалось количество пациентов с уменьшением роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также за бальной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36, доказали преимущества препарата в сравнению с плацебо.
Эффективность препарата в снижении риска развития новых случаев переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе относительно пациенток с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациенток старше 80 лет на момент включения в исследование БИВАЛОС®знижував относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% в течение 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5 %, а при приеме стронция ранелата - 19,1%).
Среди пациенток, у которых перед лечением отмечались показникиМЩК поясничного отдела позвоночника и / или шейки бедра в диапазоне, характерном для остеопении, без наличия переломов в анамнезе, но минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (N = 176), БИВАЛОС®протягом 3 лет лечения снижал риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при приеме стронция ранелата составила 3,6%, а при приеме плацебо - 12,0%).
После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили впидгрупи пациенток с высоким риском переломов - МПК шейки бедра притом-критерии ≤ -3 SD (диапазон, используемый в исследовании отвечал-2,4 SD за NHANES III) и возраст ≥ 74 лет. В этой группе (n = 1977, то есть 40% пациентов, участвовавших в исследовании TROPOS), БИВАЛОС®протягом 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36% по сравнению с плацебо Показания.
Лечение пост менопаузального остеопорозудля снижения риска переломов тел позвонков и шейки бедра.
Способ применения и дозы.
Для перорального применения.
Рекомендуемая суточная доза составляет 2 г стронция ранелата (1 однодозовийпакет) в сутки, перед применением растворить в стакане воды.
Бивалос следует принимать в интервалах между приемами пищи.
Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не ранее чем через 2:00 после приема пищи. (См. "Меры предосторожности")
Содержимое пакетика следует высыпать в стакан, добавить воды и размешать гранулы в воде до образования суспензии (равномерного распределения гранул в воде). Суспензию необходимо выпить сразу же после того, как ее приготовления.
Срок годности готовой суспензии составляет 24 часа. Если суспензию не удалось выпить сразу после приготовления, перед применением, иитреба размешать.
Бивалос (стронция ранелат) предназначен для долговременного применения.
Пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек, пациенты с нарушением функции печени- см. раздел "Особенности применения".
Побочное действие.
Препарат Бивалос изучали в клинических исследованиях, в которых принимали участие около 8000 пациентов. Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в пост менопаузальном периоде, которых лечили в течение 56 месяцев стронция ранелатом в дозе 2 г / сут (n = 3352) или назначали плацебо (n = 3317) в течение клинических испытаний. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациенте виз числа включенных в исследование имели возраст 80-100 лет.
Общая частота побочных явлений при лечении стронция ранелатом не отличалась от таковой при приеме плацебо, и побочные явления, как правило, были слабо выражены и имели обратимый характер.
Чаще всего отмечались такие побочные явления, как тошнота и диарея, о которых, как правило, сообщали в начале проведения терапии, после чего не отмечалось достоверных различий между сравниваемыми группами. Отмена терапии была обусловлена ??в основном тошнотой (1,3% и 2,2% в группе принимающих плацебота принимающих стронция ранелат-соответственно).
Побочные реакции, которые можно было связать с применением стронциюранелату, указанные ниже по частоте возникновения: очень часто (> 1/10); частые (> 1/100 и <1/10); редкие (> 1/1000 и <1/100); жидкие (> 1/10 000 и <1/1000); Очень редко (<1/10 000).
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, нарушение сознания, памяти.
Нечасто судороги.
Желудочно-кишечные расстройства
Часто: тошнота, диарея, жидкий стул.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто дерматит, экзема.
Нечасто венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Клинические исследования, длившиеся более 4-х лет показали, что годовая частота случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении стронция ранелата по сравнению с плацебо составила около 0,7%, при относительном риске 1,42 (доверительный интервал 1,02; 1 , 98, р = 0,036) (см. раздел «Особые указания»).
Показатели лабораторных исследований
Отмечалось обратимое повышение активности (в 3 раза выше верхней границы нормы) креатинкиназы (КК) (ее скелетно-мышечной фракции) в группе людей, принимавших стронция ранелат 1,0% по сравнению с плацебо 0,4%. В большинстве случаев, эти показатели спонтанно возвращались к нормальному уровню, без изменения схемы лечения.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Передозировки.
В клиническом исследовании по изучению влияния повторного введения здоровым женщинам в пост менопаузальном периоде стронция ранелата в дозе 4 г в сутки в течение более 25 дней, была установлена ??хорошая переносимость препарата. Однократное применение стронция ранелата в дозе до 11 г у добровольцев (здоровых мужчин молодого возраста) не вызывало развития каких-либо клинически значимых побочных реакций.
После эпизодов передозировки во время проведения клинических исследований (до 4 г / сут, при максимальной продолжительности лечения 147 дней), не отмечалось развития любых клинически значимых побочных реакций.
С целью уменьшения всасывания активного вещества может быть полезным прием молока или антацидных средств. В случае значительной передозировки рекомендовано промыть желудок для удаления действующего вещества, что не успела впитаться.
Особенности применения.
Пациентам, которых лечат стронцием ранелатом, рекомендуется принимать витамин D и препараты кальция в случае, если недостаточно их поступления с пищей.
Прием пищи, в том числе молока и молочных продуктов, а также лекарственных препаратов, содержащих кальций, может снизить всасывание табиодоступнисть стронция ранелата примерно на 60-70%. Поэтому между приемом препарата Бивалос и вышеупомянутых веществ необходимо дотримуватисьинтервалу не менее 2:00. Учитывая медленное всасывание стронциюранелату, препарат Бивалос рекомендуется принимать перед сном, желательно не раньше чем через 2:00 после еды.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность стронция ранелата были установлены в различных возрастных категорий (до возраста 100 лет на момент включения в исследование) женщин в пост менопаузальном периоде с наличием остеопороза. Отсутствует необходимость в коррекции дозы в зависимости от возраста.
Применение при нарушении функции почек
Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина - 30-70 мл / мин) не нуждаются в коррекции дозы. Стронциюранелат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) в связи с отсутствием данных.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется периодически проводить оценку функции почек. Вопрос о продолжении терапии препаратом Бивалос пациентов, у которых развилась тяжелая почечная недостаточность, следует решать на основе индивидуального подхода.
Пациенты с нарушением функции печени
Стронция ранелат не метаболизируется, поэтому пациенты с нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы.
Применение у детей и подростков
Не установлена ??эффективность и безопасность стронция ранелата для детей и подростков, поэтому не рекомендуется его применение данным возрастным группам.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
Клинические исследования показали, что терапия стронция ранелатомасоциювалася с повышением годовой частоты случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в том числе тромбоэмболии легочной артерии. Причина этого не установлена. Бивалос необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском ВТЭ, включая пациентов с ВТЭ в анамнезе. При лечении пациентов группы риска или пациентов, у которых повысился риск ВТЭ, особое внимание необходимо уделять возможному развитию признаков и симптомов ВТЭ и проводить соответствующую профилактику развития венозной тромбоэмболии.
Стронций может влиять на показатели колориметрических методов определения концентрации кальция в крови и моче. Поэтому для гарантии точной оценки концентрации кальция в крови и моче, в клинической практике рекомендуется использовать метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой или метод атомной абсорбционной спектрометрии.
Бивалос содержит вещество (аспартам), что является источником фенилаланина, что может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией.
Беременность и кормление грудью
Препарат Бивалос предназначен только для применения женщинами в пост менопаузальном периоде. Отсутствуют клинические данные о влиянии стронция ранелата в период беременности. Экспериментальные исследования показали, что высокие дозы могут вызывать обратные эффекты относительно костной ткани потомства крыс и кроликов, которым давали препарат во время беременности. Если по неосторожности Бивалос применяют во время беременности, лечение необходимо отменить. Стронций выводится в грудное молоко. Стронция ранелатне рекомендуется назначать в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Стронция ранелат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае появления признаков побочного действия необходимо быть осторожными.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Прием лекарственных препаратов, содержащих кальций, может снизить биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. Поэтому между приемом препарата Бивалос и вышеупомянутых лекарственных средств необходимо соблюдать интервал не менее 2 ч.
Антацидные препараты, которые содержат алюминия и магния гидроксид.
Применение алюминия и магния гидроксида одновременно или менее чем за 2 часа до приема стронция ранелата приводит к незначительному уменьшению всасывания стронция ранелата (уменьшение AUC на 20-25%). Применение антацидных средств через 2:00 после приема стронция ранелата
практически не влияет на всасывание стронция ранелата. Именно поэтому антацидные средства, содержащие алюминия и магния гидроксид рекомендуется принимать не менее через 2:00 после приема препарата Бивалос. Однако, если трудно соблюдать приема антацидных препаратов по меньшей мере через два часа после применения препарата Бивалос в связи зрекомендованим применением препарата Бивалос перед сном, то допускается одновременный прием препарата Бивалос и антацидных препаратов.
Тетрациклин для перорального застоування и антибактериальные препаратихинолонового ряда для перорального применения.
Двухвалентные катионы стронция ранелата могут образовывать в желудочно-кишечном тракте комплексы с тетрациклином для перорального застування и антибактериальными препаратами из группы хинолонов для перорального применения и уменьшать их абсорбцию. Одновременное применение стронциюранелату не рекомендуется с указанными лекарственными средствами. При применении тетрациклинов или антибиотиков из группы хинолонов для перорального применения, лечение препаратом Бивалос следует временно прекратить.
Не отмечалось какого-либо взаимодействия с пероральными препаратами витамина D.
Клинические исследования не выявили какого-либо взаимодействия или повышения уровня стронция в крови при применении с лекарственными средствами, которые достоверно могут назначаться целевой группе пациентов одновременно с препаратом Бивалос. К таким средствам относятся: нестероидные противовоспалительные препараты (включаючиацетил салициловую кислоту), анилиды (например, парацетамол), антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты, которые применяют при заболеваниях сердца, блокаторы кальциевых каналов , бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензинуII, селективные агонисты бета2-адренорецепторов, пероральные антикоагулянты, антиагреганты, статины, фибраты и производные бензодиазепина.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не требует особых условий хранения.
Срок годности - 3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке..
