- Международное название: Comb drug
- Фарм. группа: Комбинации гиполипидемических препаратов
- ATС-код: C10BA05
- Условие продажи: по рецепту
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата АЗИ-АТОР (AZI-ATOR) Состав: действующие вещества: аторвастатин, эзетимиб; 1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг и эзетимиба 10 мг; вспомогательные вещества: кальция карбонат; лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая полисорбат 80, натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, кросповидон, натрия лаурилсульфат; гипромеллоза; полиэтиленгликоль-6000; титана диоксид (Е 171); тальк, краситель "Желтый закат" (E 110). Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин и эзетимиб. Код АТС С10B. Клинические характеристики. Показания. • В качестве дополнения к диете с целью снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В и ТГ с целью увеличения холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) у больных с первичной гиперхолестеринемией, комбинированной (смешанной) гиперлипидемией и гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в тех случаях, когда диета и другие немедикаментозные методы не обеспечивают ожидаемого эффекта. • В качестве вспомогательной терапии к диете для снижения повышенных уровней ситостерола и кампестерола у больных с гомозиготной семейной ситостеролемией. • В качестве вспомогательной терапии у больных сахарным диабетом II типа, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. • Ази-Атор рекомендуется пациентам в тех случаях, когда монотерапия аторвастатином не дает желаемого эффекта. Противопоказания. • Гиперчувствительность к какому-либо компоненту препарата. • Активные заболевания печени или персистирующее повышение активности трансаминаз неустановленного генеза, превшающее норму в три раза. • Беременность. • Вероятное зачатие ребенка вследствие недостаточных мер предупреждение беременности. • Период кормления грудью. • Детский возраст. Способ применения и дозы. Ази-Атор применяют с самого начала гиполипидемической терапии или добавляют к монопрепаратам аторвастатина при их недостаточной эффективности. Перед началом терапии Ази-Атором следует определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и мероприятия, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, и провести лечение других заболеваний. В период лечения препаратом Ази-Атор пациентам следует придерживаться стандартной диеты с низким содержанием холестерина. Препарат назначают в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы согласно исходному ХС-ЛПНП, задач терапии и ее эффективности. Через 2 - 4 недели от начала лечения и / или коррекции дозы Ази-Атора следует определить липидограмму и согласно ей откорректировать дозу. Коррекция дозы может проводиться с интервалом 4 недели и более. Максимальная суточная доза эзетимиба составляет 10 мг, что соответствует 1 таблетке Ази-Атора. При необходимости повышения суточной дозы аторвастатина назначают соответствующие монопрепараты или другие комбинации аторвастатина и эзетимиба с нужным содержанием активных веществ. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить по 1 таблетке 1 раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 недели, максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Позитивные изменения поддерживаются путем длительного применения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение начинают с дозы 1 таблетка 1 раз в сутки. Поскольку в большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки (что обеспечивает снижение уровня ХС-ЛПНП более, чем на 15% (18 - 45%)), может возникнуть потребность в дополнительном назначении препаратов аторвастатина. Применение при почечной недостаточности. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или уменьшение уровня ХС-ЛПНП в плазме. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы. Применение у пожилых пациентов. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет. Побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями являются запоры, метеоризм, диспепсия, боль в животе, тошнота, головная боль, утомляемость. Часто (≥2%) побочные реакции (предоставляется прописью) и <2% были такими: общие расстройства: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, фотосенсибилизация, генерализованные отеки; со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, амнезия, нарушение сна, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, парестезия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, артериальная гипертензия; со стороны пищеварительного тракта: гастроэнтерит, нарушение функции печени, колиты, рвота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язвы двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, язвы желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышенная потливость, акне, крапивница, экзема, себорея, изъязвления кожи, сыпь; со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги мышц; бурситы, тендосиновите, миастения, контрактура сухожилий; со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем: инфекции мочевыводящей системы, гематурия, альбуминурия, учащенное мочеиспускание, цистит, дизурия, камни в почках, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение молочных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, импотенция, нарушение эякуляции; со стороны органов чувств: амблиопия, шум в ушах, сухость глаз, нарушения рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкуса, извращение вкуса; со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, астма, носовое кровотечение; со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, синкопальные состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступ стенокардии, артериальная гипотензия; со стороны обмена веществ, метаболизма: периферические отеки, гипергликемия, рост уровня КФК, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия; со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии. В постмаркетинговом периоде возникали такие побочные эффекты: тромбоцитопения, аллергические реакции (включая анафилаксию); ангионевротический отек, увеличение массы тела; гипестезия, амнезия, головокружение, звон в ушах, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница; рабдомиолиз, разрыв сухожилий, артралгия, боль в спине, боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость. Передозировка. Симптомы: миопатия, рабдомиолиз, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея. Лечение. Специфическое лечение передозировки Ази-Атора отсутствует. В случае передозировки необходимо сделать промывание желудка и назначить активированный уголь, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, коррекцию кислотно-щелочного равновесия, электролитного баланса и устранение симптомов интоксикации. В случае возникновения миопатии с последующим рабдомиолизом препарат отменяют и назначают диуретики и натрия карбонат. Рабдомиолиз может повлечь гиперкалиемию, коррекцию которой проводят инфузией кальция хлорида или кальция глюконата, глюкозы с инсулином, применением ионообменных смол. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы, гемодиализ не дает существенного уменьшения концентрации аторвастатина в плазме. Применение в период беременности или кормления грудью. Ази-Атор противопоказан в период беременности. Женщины детородного возраста должны применять соответствующие контрацептивные меры. Ази-Атор может быть назначен женщинам детородного возраста только если они категорически отвергают это противопоказание и хорошо осведомлены о возможном риске для плода. Если во время лечения препаратом пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее, чем за месяц до планируемой беременности. Ази-Атор противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск для младенцев, получающих грудное молоко, при лечении препаратом следует прекратить кормление грудью. Дети. Препарат противопоказан детям. Особенности применения. До назначения терапии Ази-Атором необходимо попытаться контролировать гиперхолестеринемию с помощью соответствующей диеты, упражнений, снижения массы тела у пациентов с избыточной массой тела и лечения фоновой соматической патологии. Влияние на печень. Как и при лечении другими гиполипидемическими средствами этого класса, после терапии Ази-Атором наблюдали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз. Повышение активности трансаминаз обычно не сопровождается желтухой или другими клиническими проявлениями. При временной или полной отмене Ази-Атора активность трансаминаз возвращалась к исходному уровню; большинство пациентов продолжали применение препарата в пониженных дозах без каких-либо неблагоприятных последствий. До начала применения, через 6 и 12 недель после начала применения препарата или после увеличения дозы, а также регулярно в течение всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени надо исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности трансаминаз их активность следует контролировать до нормализации. Если повышение активности АсАТ и АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата. Ази-Атор следует назначать с осторожностью пациентам, употребляющим алкоголь и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятным причинам является противопоказанием для назначения Ази-Атора. Влияние на скелетные мышцы. У больных, получавших Ази-Атор, наблюдались миалгии. Диагноз миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию Ази-Атором следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Многие из этих препаратов ингибирует метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А системы цитохрома Р450 и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP3А. При необходимости одновременного назначения Ази-Атора с циклоспорином необходимо контролировать концентрацию последнего. Назначая Ази-Атор в комбинации с фибратами, эритромицином, имуносупрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, и регулярно наблюдать за больными с целью выявления болей и слабости в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и в период повышения дозы любого из компонентов препарата. В таких ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Ази-Атор может обусловить повышение активности КФК. При применении препарата описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Лечение препаратом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, острая тяжелая инфекция, артериальная гипотензия, серьезное оперативное вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, неконтролируемые судороги). Пациентов следует предупредить о том, что им необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении непонятнй боли и слабости в мышцах, особенно если эти симптомы сопровождаются общим недомоганием. Непродолжительная отмена Ази-Атора не несет непосредственной угрозы. Если лечение прекратили на более длительный промежуток времени, может прогрессировать сосудистое заболевание через накопление жиров в стенках сосудов (атеросклероз) и может возникнуть риск рецидива сердечно-сосудистого заболевания. Препарат содержит лактозу, что надо учитывать больным с наследственной непереносимостью лактозы. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Нет сообщений о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства, но следует учитывать вероятность неврологических расстройств и побочных реакций со стороны органов чувств. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий. Риск возникновения миопатии при лечении аторвастатином и подобными ему препаратами увеличивается при одновременном применении циклоспорина, фиброевой кислоты и ее производных, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов и ниацина. Эзетимиб не влияет на обмен препаратов, метаболизм которых связан с ферментами группы цитохрома Р450. Эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстраметорфана, дигоксина, глипизида, толбутамина, мидозалама. Циметидин не влияет на биодоступность эзетимиба. Антациды. Одновременное применение Ази-Атора и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня ХС-ЛПНП. Антациды не существенно снижают уровень эзетимиба, но не влияют на его биодоступность. Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (например, терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), является маловероятной. Холестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови уменьшается на 25% при одновременном применении холестипола. Однако гиполипопротеиновий эффект был более выражен при одновременном применении Ази-Атора и холестипола, чем при применении одного из этих препаратов. Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении Ази-Атора уровень дигоксина в плазме не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин. Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение Ази-Атора и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, сопровождалось повышением уровня аторвастатина в плазме (см. «Особенности применения Влияние на скелетные мышцы ...»). Азитромицин. Одновременное применение Ази-Атора (1 таблетка ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме. Терфенадин. Одновременное применение Ази-Атора и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина. Итраконазол. Одновременное применение Ази-Атора (20-40 мг аторвастатина) и итраконазола (200 мг) приводит к повышению уровня аторвастатина в крови. Дилтиазема гидрохлорид. Одновременное применение Ази-Атора и дилтиазема (240 мг) приводит к повышению уровня аторвастатина в плазме крови. Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и етанилестрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин. Варфарин и циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и Ази-Атором. Амлодипин. При одновременном применении Ази-Атора (80 мг аторвастатина) и 10 мг амлодипина не выявлено изменений фармакокинетики аторвастатина. Ингибиторы протеаз. Одновременное применение Ази-Атора и ингибиторов протеаз, угнетающих действие цитохрома Р450 3А4 (таких как ритонавир или саквинавир), сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме. Индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение Ази-Атора с индукторами цитохрома Р450 3А4 (рифампицин) может привести к преходящему снижению концентрации в плазме аторвастатина. Вследствие двойного механизма взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, позднее применение аторвастатина после применения рифампицина связано с определенным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Другая сопутствующая терапия. Во время клинических исследований Ази-Атор применяли одновременно с антигипертензивными средствами и эстрогензамимещающими препаратами без существенных эффектов взаимодействия. При взаимодействии с циметидином уровень аторвастатина не менялся. Взаимодействие со специфическими агентами не изучалась. Грейпфрутовый сок приводит к угнетению цитохрома Р450 3А4 и может приводить к повышению концентрации аторвастатина, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (> 1,2 л в сутки). Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси- 3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, которая является предшественником стеролов, включая холестерин. Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет угнетения 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, аполипротеина В (Апо-В) и триглицеридов, вызывает повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А. Эти результаты регистрируются у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулинозависимым сахарным диабетом. Эзетимиб относится к классу препаратов с гиполипидемическим действием, селективно снижает абсорбцию холестерина и свободных растительных жиров в кишечнике. Молекулярной мишенью для эзетимибу является переносчик стерола белок Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), который отвечает за усвоение в кишечнике холестерина и фитостеринов. Эзетимиб локализуется на щеточный кайме тонкой кишки и снижает абсорбцию холестерина, что приводит к снижению доставки холестерина из тонкого кишечника в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и этот единый механизм обеспечивает дополнительную редукцию холестерина. Эзетимиб ингибирует абсорбцию/14С/-холестерина, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этилестрадиола или жирорастворимых витаминов А и Д. Эзетимиб в комбинации с аторвастатином значительно уменьшает уровень общего холестерина (общий-Х), ЛПНП-Х, Апо-В и ТГ, а также повышает уровень ЛПВП-Х у пациентов с гиперхолестеринемией. Фармакокинетика. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 565 л. Аторвастатина связывается с белками плазмы крови более чем на 98%, биотрансформируется под действием цитохрома Р450 3 А4 с образованием орто-и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Эффект аторвастатина по 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочных биотрансформации. Препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет почти 14 часов. Ингибирующая активность в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А-редуктазы продолжается примерно 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют. Эзетимиб после перорального приема быстро всасывается и активно превращается в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Достижение максимальной концентрации в плазме наблюдается в течение 1-2 часов для эзетимиб-глюкуронида и через 4-12 часов - для эзетимиба. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку этот компонент практически нерастворимый в воде. Одновременный прием эзетимиба с пищей (особенно жирной или нежирной), если он применялся в виде таблеток Ази-Атор по 10 мг перорально, не влияло на его биодоступность. Поэтому Ази-Атор можно принимать вместе с пищей или без нее. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7% и 88-92% соответственно. Эзетимиб в основном метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (II фаза реакции) и в дальнейшем удаляется с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными производными препарата, которые определяются в плазме их концентрация составляет примерно 10-20% и 80-90% от общего количества препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно удаляются из плазмы вследствие значительного влияния кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа. Удаляется из организма в течение 48 часов с фекалиями (78%) и мочой (11%). Фармацевтические характеристики. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. Срок годности. 2 года. Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка. По 10 таблеток в блистерах, по 3 блистера в коробке. Категория отпуска. По рецепту. Производитель. Екюмс драгс и Фармасьютикалс Лтд, Индия. Местонахождение. 304, Мохан Плейс, Л.С.Си., Блок-Си, Сарасвати Вихар, Дели-110034, Индия; 19, 20, 21, Сек.-6А, ИИЕ, СИДКУЛ, Ранипур, Харидвар - 249403, Уттаракханд, Индия. Заявитель. Ананта Медикеар Лтд. Местонахождение. Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Соединенное Королевство.
