- Международное название: Nilotinib
- Фарм. группа: Другие антинеопластические средства
- ATС-код: L01XE08
- Условие продажи: по рецепту
TAСИГНА
(TASIGNA®)
состав
действующее вещество: 1 капсула содержит 165,45 мг Нилотиниб гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг Нилотиниб безводной основы; или 220,6 мг .Капсулы твердые по 150 мг № 28 (4 х 7) в блистерахНилотиниб гидрохлорида моногидрата, что соответствует 200 мг Нилотиниб безводной основы;
вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), для капсул по 150 мг - железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Фармакологическая группа. Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТС L01X E08.
Клинические характеристики.
Показания.
Таблетки 150 мг
Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ), у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.
Таблетки 200 мг
Лечение впервые диагностированной хронической фазы хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ), у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой.
Лечение хронической и ускоренной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph + ХМЛ) у взрослых пациентов с филадельфийской хромосомой, в случае резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая терапию иматинибом.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к Нилотиниб и другим компонентам препарата.
Способ применения и дозы.
Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.
Препарат Тасигна следует применять дважды в сутки с интервалом примерно 12:00; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой. Нельзя есть по крайней мере за 2:00 до приема препарата и в течение не менее одного часа после приема препарата.
Если прием препарата был пропущен, то принимать дополнительную дозу не следует, а нужно принять следующую дозу в соответствии с назначением.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое одной капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт.
Если есть клинические показания, Тасигна можно назначать в комбинации с препаратами кроветворения фактора роста, такими как эритропоэтин или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF, а также с гидроксисечовиною или анагрелидом.
Дозирование для пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ- хронической фазы (ХФ)
Рекомендуемая доза Тасигна составляет 300 мг дважды в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.
Дозирование для пациентов с Ph + ХМЛ- хронической фазы и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости предыдущей терапии
Рекомендуемая доза Тасигна составляет 400 мг дважды в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.
Рекомендации по наблюдению и коррекции дозы.
Перед тем как начать терапию с применением Тасигна, следует сделать ЭКГ, которую повторяют через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения препарата Тасигна необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения нарушений электролитного баланса.
Может возникнуть необходимость временного прекращения применения препарата Тасигна и / или уменьшения дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности.
В случае развития клинически значимой, средней тяжести или тяжкого гематологической токсичности препарат следует отменить с возможным восстановлением приема в дозе 400 мг один раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать вновь увеличить дозу до 300 мг (впервые диагностирована Рh + ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph + ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью к иматиниба или непереносимостью лечения) дважды в сутки.
Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует уменьшить дозу до 400 мг один раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Пациенты пожилого возраста.
Возраст примерно 12% участников клинических исследований фазы III, которые проводились с участием пациентов с впервые выявленной ХМЛ в хронической фазе, и примерно 30% участников клинических исследований фазы II, которые проводились с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности к иматиниба или его непереносимости, составлял 65 лет или больше. Существенных различий эффективности и безопасности применения препарата у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.
Пациенты с нарушением функции почек.
Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. С клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, что более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы.
Поскольку Нилотиниб и его метаболиты выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Считается, что необходимость коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.
Заболевания сердца.
С клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.
Следует с осторожностью применять препарат пациентам с серьезными заболеваниями сердца.
Побочные реакции.
Приведенные ниже данные получены по результатам рандомизированного исследования фаза III с участием пациентов с впервые выявленной Ph + ХМЛ в хронической фазе и открытого многоцентрового исследования фаза II с участием пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматиниба в хронической фазе.
Средняя продолжительность экспозиции составила 36,4 месяцев (диапазон 0,1-46,7 месяца).
Впервые диагностирована Ph + ХМЛ-ХФ
Частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость и миалгия. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести (степень 1 или 2). Боль в верхних отделах живота, алопеция, запор, диарея, астения, сухость кожи, мышечные спазмы, артралгия, рвота, боль в животе, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и ≥5%) и были легкой или средней тяжести, контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы. Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 10% пациентов.
Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемию (7%). Плевральные и перикарде после независимо от причины наблюдались у 1% и <1% пациентов соответственно, принимавших препарат Тасигна в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщение о желудочно-кишечные кровотечения независимо от причины, полученные по 2,5% пациентов.
Изменение начального уровня продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в стадии равновесия при применении Нилотиниб в рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки составляла 6 мс. В группах применения Нилотиниб в дозе 400 мг дважды в сутки и 400 мг 1 раз в сутки продолжительность усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляла соответственно 6 мс и 3 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность QTcF не превышала 500 мсек, а также не наблюдалось явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. Продление QTcF, что превышает 60 мсек, зафиксировано в <1% пациентов (один - из группы лечения 300 мг дважды в сутки и два - из группы лечения 400 мг дважды в сутки).
Ни в одной из групп не было пациентов с ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением фракции выброса левого желудочка на 15% или более.
Не было сообщений о случаях внезапной смерти.
Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемию (7%).
Ph + ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к иматиниба
Приведенные ниже данные получены по результатам открытого многоцентрового исследования фазы II с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости к иматиниба.
Наиболее частыми (> 10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи, эритема и боль в конечностях наблюдались менее часто (≤ 10% и> 5% ) и были легкой и средней тяжести (степень 1 или 2). Прекращение лечения вследствие побочных реакций на препарат наблюдалось у 16% пациентов с хронической фазой и 10% пациентов с фазой акселерации.
Гематологические токсические проявления, которые возникают во время лечения, включают миелосупрессии: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) и анемию (14%). Менее чем у 1% пациентов, получавших Тасигна, развивались плевральные и перикарде после, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась менее чем у 1% пациентов. Сообщение о желудочно-кишечные кровотечения и о кровоизлияния в ЦНС получены относительно 1% и <1% пациентов соответственно.
Интервал QTcF, превышающей 500 мсек, зафиксированный в <1% пациентов. Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не наблюдалось.
Прекращение лечения вследствие развития побочных явлений независимо от их причины отмечено у 16% пациентов с ХФ и у 10% пациентов с ФА.
Побочные реакции на препарат, сообщение о которых наиболее частыми в ходе клинических исследований
Негематологические побочные реакции на препарат (за исключением отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщение о полученных крайней мере в отношении 5% пациентов во время клинических исследований Тасигна, представлены ниже. Они упорядочены по частоте в порядке убывания, с использованием такой классификации: очень часто (≥1 / 10) или часто (≥1 / 100, ≤1 / 10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко ( ≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Нижеприведенные побочные реакции возникали с частотой менее 5% у пациентов, получавших Тасигна в рекомендуемых дозах в ходе клинических исследований. Побочные реакции на препарат, указанные в подгруппе «Обследование», включают очень частые реакции (> 1/10), не указанные выше. Эти побочные реакции представлены по с их клинической значимости, и указанные в порядке убывания серьезности в рамках каждой категории.
Инфекции и инвазии: часто - фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит) нечасто - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, бронхит, герпетическая инфекция, кандидоз (в том числе кандидоз ротовой полости) частота неизвестна - сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул, дерматофития стоп.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто - папиллома кожи; неизвестна частота - папиллома ротовой полости, парапротеинемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, панцитопения нечасто - тромбоцитопения, лейкоцитоз, неизвестно - фебрильная нейтропения, эозинофилия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто - нарушение аппетита, гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови) часто - электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто - дегидратация, усиление аппетита, подагра частота неизвестна - гиперурикемия, гипогликемия, дислипидемия.
Со стороны психики: часто - депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна - дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.
Со стороны нервной системы: часто - снижение настроения, головокружение, гипестезия, периферическая нейропатия, парестезии; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, нарушение внимания, гиперестезия; частота неизвестна - отек мозга, неврит зрительного нерва, летаргия, дизестезия, синдром беспокойных ног.
Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия) нечасто - ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивальный кровоизлияние, отек век, фотопсия, раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза) частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхности глаза, гиперемия склеры.
Со стороны органов слуха и лабиринта: часто - вертиго; частота неизвестна - ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.
Со стороны сердца: часто - стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, блокада левой ножки пучка Гиса, трепетание сердца, желудочковые экстрасистолы, тахикардия, фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия), пальпитация, удлинение QT по данным ЭКГ; нечасто - сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, заболевания коронарных артерий, цианоз, шум в сердце; частота неизвестна - инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса.
Со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, приливы крови нечасто - гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, гематома; частота неизвестна - геморрагический шок, артериальная гипотензия, тромбоз, артериосклероз.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто - отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; частота неизвестна - легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальный боль.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - нарушение аппетита, панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, дисгевзия, метеоризм нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, чувствительность зубов; частота неизвестна - перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитонеальные кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия (в том числе повышение уровня билирубина) часто - нарушение функции печени, редко - гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха; частота неизвестна - холестаз, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ночная потливость, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, ушибы, акне, дерматит (в том числе аллергический, эксфолиативный и угревая), сухость кожи; нечасто - эксфолиативный сыпь, медикаментозный сыпь, болезненность кожи, экхимозы, отек лица; частота неизвестна - полиморфная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, светочувствительность, пузырь, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение окраски кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз, псориаз .
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - костно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, боль в спине, боль в шее, боль в стороне нечасто - мышечно-скелетная скованность, мышечная слабость, отечность суставов частота неизвестна - артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия; нечасто - дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция частота неизвестна - затвердевания в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто - пирексия, боль в грудной клетке (в том числе экстракардиальные боль), боль, дискомфорт в грудной клетке, общее недомогание; нечасто - отек лица, гравитационный отек, гриппоподобное заболевания, озноб, ощущение изменения температуры тела (в том числе чувство жара, ощущение холода); частота неизвестна - локализованный отек.
Обследование: часто - повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня липазы; часто - снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня КФК в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела; нечасто - снижение числа нейтрофилов, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевины в крови, снижение уровня глобулина; частота неизвестна - повышение уровня тропонина, повышение уровня несвязанного билирубина в крови, повышение или снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня С-пептида инсулина, повышение содержания липопротеидов очень низкой и высокой плотности, повышение содержания гормонов паращитовидных желез в крови, повышение уровня калия в крови, снижение количества лейкоцитов.
Отклонение от нормы лабораторных показателейвнезапная смерть
В ходе клинических исследований и / или программ применения незарегистрированного препарата в связи с исключительными обстоятельствами наблюдались редкие случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности к иматиниба или его непереносимости, которые имели в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.
Передозировки.
Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренного передозировки Нилотиниб, когда неуточненную количество капсул Тасигна принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвота и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявления гепатотоксичности не сообщалось. О результатах случаев сообщено, как о выздоровлении.
В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Нет соответствующих данных по применению Тасигна беременным женщинам. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, однако наблюдалась эмбрио- и фетотоксичность. Не следует применять Тасигна во время беременности, за исключением необходимости. Если препарат применяют при беременности, пациентку нужно проинформировать о возможном риске для плода.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства при применении Тасигна для предотвращения беременности.
Кормления грудью. Неизвестно, выделяется Нилотиниб в грудное молоко. Исследования на животных показывают, что препарат выводится в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения Тасигна, поскольку нельзя исключить существование риска для ребенка.
Фертильность. Не выявлено влияния на число / подвижность сперматозоидов и на фертильность самцов и самок крыс при применении самой исследуемой дозы примерно в 5 раз превышает рекомендованную для человека дозу.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Особенности применения.
миелосупрессия
Лечение с применением Тасигна часто сопровождается тромбоцитопения, нейтропения и анемией (3/4 степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые две недели в течение первых 2 месяцев и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата Тасигна или снижением дозы.
Удлинение интервала QT
Полученные при исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что Нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал QT на ЭКГ) в зависимости от концентрации.
В ходе исследования фазы III по участием пациентов с впервые диагностированной Ph + ХМЛ-ХФ изменение среднего значения по времени интервала QTcF в стадии равновесия, наблюдавшееся в группе Нилотиниб (300 мг дважды в сутки), составляла 6 мс. При рекомендованной дозе 300 мг дважды в сутки у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения QTsF, что превышает 480 мсек, а также явлений двунаправленной желудочковой тахикардии.
В шествия исследования фазы II во пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в хронической фазе и фазе акселерации при применении Нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение среднего значения по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляла соответственно 5 и 8 мсек. Значение QTcF, превышающей 500 мсек, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у больных среднее по времени значение изменения QTcF, за исключением плацебо, составило 7 мс. (ДИ ± 4 мс). Ни у одного участника длина QTcF не превышала 450 мсек. Кроме того, во время проведения исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не наблюдалось эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой).
Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно - вместе с пищей и / или сильными ингибиторами CYP3A4 и / или лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Таким образом, следует избегать применения препарата вместе с пищей и одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и / или лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать QT. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект.
Тасигна следует применять с осторожностью пациентам с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:
- С синдромом пролонгации QT;
- С неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;
- Тем, кто принимает антиаритмические лекарственные средства или другие вещества, приводящие к увеличению QT.
Рекомендовано проводить тщательный контроль за влиянием на интервал QTc, а также целесообразно сделать базовую ЭКГ до начала лечения Тасигна и в дальнейшем по клиническим показаниям. Гипокалиемия или гипомагниемия нуждаются в коррекции к назначению препарата Тасигна и периодического контроля во время лечения.
внезапная смерть
В ходе клинических исследований получено сообщение о редкие случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, которые применяли Тасигна и в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушение реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пациенто-годах, установленный показатель частоты спонтанных сообщений «внезапная смерть» составляет 0,02% на пациенто-год. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования фазы ИИИ при впервые диагностированной Ph + ХМЛ-ХФ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Следует избегать назначения Тасигна вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, но не ограничиваясь ими). Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется по возможности прервать терапию Тасигна. Если временное прерывание применения Тасигна невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.
Одновременное применение Тасигна с препаратами, являются мощными индукторами CYP3A4 (например фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), вероятно, приведет к клинически значимому снижению экспозиции Нилотиниб. Таким образом, для одновременного применения пациентам, которые применяют Тасигна, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.
влияние пищи
Пища повышает биодоступность Нилотиниб. Препарат Тасигна нельзя принимать вместе с пищей. Препарат следует применять через 2:00 после еды. Пищу не следует принимать по крайней мере в течение одного часа после приема. Употребление грейпфрутового сока и пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.
Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут высыпать содержимое капсулы в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иной продукт.
Нарушение функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику Нилотиниб незначительный. Применение разовой дозы Нилотиниб 200 мг приводило к увеличению AUC соответственно на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии максимальная концентрация Нилотиниб показала повышение на 29%, 18% и 22% соответственно. С клинических исследований исключали пациентов с уровнем АЛТ и / или АСТ, что больше чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз, при наличии заболевания) превышают верхнюю границу нормы и / или уровнем общего билирубина, больше чем в 1, 5 раза превышает верхнюю границу нормы. Метаболизм Нилотиниб происходит преимущественно в печени, вследствие этого пациенты с нарушением функции печени могут иметь повышенную экспозицию Нилотиниб. Итак, рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с печеночной недостаточностью.
сывороточная липаза
Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять пациентам с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.
тотальная гастрэктомия
Биодоступность Нилотиниб может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдения состояния таких пациентов.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли (TLS) рекомендуется проведение коррекции клинически значимого обезвоживания и лечения высокого уровня мочевой кислоты в начале лечения Тасигна.
лактоза
Поскольку капсулы содержат лактозу, Тасигна не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния Нилотиниб на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Пациентам, испытывающим головокружение, утомляемость, ухудшение зрения или другие побочные реакции, которые влияют на способность безопасно управлять автотранспортом или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Препараты, которые могут повышать концентрацию Нилотиниб в сыворотке крови
Нилотиниб метаболизируется в печени, а также является субстратом для ефлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Итак, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного Нилотиниб могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и / или Pgp.
Одновременное применение Нилотиниб с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP3A4 вызывало слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и / или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов, AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, а AUC Нилотиниб - на 18-40%.
Биодоступность Нилотиниб у здоровых добровольцев повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.
Препараты, которые могут снижать концентрацию Нилотиниб в сыворотке крови
Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм Нилотиниб, снижая таким образом его концентрация в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например фенитоина, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и зверобоя) может уменьшить экспозицию Нилотиниб. В случае, если пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты.
У здоровых добровольцев при применении индуктора CYP3A4 рифампицина в дозе 600 мг в сутки в течение 12 дней системная экспозиция (AUC) Нилотиниб была снижена примерно на 80%.
Нилотиниб свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимости при более высоком рН. У здоровых добровольцев при применении 40 мг эзомепразола в сутки в течение 5 дней желудочный рН был значительно повышенным, но абсорбция Нилотиниб лишь умеренно снизилась (снижение на 27% максимальной концентрации и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости Тасигна можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.
Препараты на системную концентрацию которых может влиять Нилотиниб
Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 микро). В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств с однократным введением с участием здоровых добровольцев применение 25 мг варфарина, чувствительного субстрата CYP2C9, и 800 мг Нилотиниб не привели к каким-либо изменений фармакокинетики или фармакодинамики варфарина при измерении ПВ (PT) и международного нормализованного отношения (INR ). Данные в равновесном состоянии отсутствуют. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что клинически значимое лекарственное взаимодействие между Нилотиниб и варфарином менее вероятной при дозах варфарина до 25 мг. В связи с отсутствием данных в равновесном состоянии рекомендуется проводить контроль фармакодинамических показателей варфарина (INR или PT) после начала лечения Нилотиниб (по крайней мере в течение первых 2 недель). Кроме того, при разовом применении Тасигна вместе с мидазоламом здоровым добровольцам наблюдалось повышение экспозиции мидазолама на 30%, при этом метаболическое соотношение 1-гидроксимидазоламу и мидазолама оставалось неизменным. Нельзя исключить, что эффект Нилотиниб более выраженным в равновесном состоянии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигна с субстратами этих ферментов, имеющих узкий терапевтический индекс [такими как, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)].
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал QT
Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая хлорохин, халофантрин, кларитримицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).
Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрацию в сыворотке крови
В случае применения вместе с пищей абсорбция Нилотиниб повышается, что приводит к высокой концентрации в сыворотке крови.
В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Нилотиниб - мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеинов Bcr-Abl, что действует в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосомой лейкозных клетках. Препарат прочно связывается в области связывания АТФ, формируя таким образом мощный ингибитор дикого типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматиниба мутирующих форм Bcr-Abl. В результате такой биохимической активности Нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосомой лейкозных клетках, полученных у пациентов с ХМЛ. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только Нилотиниб наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличения продолжительности жизни.
Тасигна влияет немного или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназы, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназнои активности (Kit CSF-1R, DDR) и ефринрецепторних киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после перорального применения в терапевтических дозах, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. таблицу ниже).
Киназного профиль Нилотиниб (фосфорилирования IC50 нМ)
Bcr-Abl
PDGFR
KIT
20 69 210
Фармакокинетика.
Абсорбция. После применения Нилотиниб пиковая концентрация достигается в течение 3:00; абсорбция составляет примерно 30%. При применении вместе с пищей максимальная концентрация и площадь под кривой зависимости концентрации Нилотиниб в сыворотке от времени (AUC) по сравнению с таковыми при применении натощак увеличивается на 112% и 82% соответственно. При применении препарата Тасигна через 30 минут 2:00 после еды биодоступность Нилотиниб увеличивается на 29% и 15% соответственно. Абсорбция Нилотиниб (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и на 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка.
Подтверждено, что Нилотиниб в разовой дозе 400 мг в виде 2 капсул по 200 мг, когда содержание каждой капсулы высыпают в одну чайную ложку яблочного пюре, является биоэквивалентным препарата при его применении в виде 2 интактных капсул по 200 мг.
Распределение. Соотношение Нилотиниб в крови / плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет примерно 98%.
Метаболизм. Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен Нилотиниб. Ни один из метаболитов не играется существенной роли в фармакологической активности Нилотиниб. Нилотиниб главным образом метаболизируется CYP3A4, возможно частично - CYP2C8.
Вывод. После разового применения здоровым добровольцам Нилотиниб, меченого радиоактивным изотопом, более 94% дозы выводилось в течение 7 дней преимущественно с калом. Выходной препарат составлял 69% дозы.
Линейность / нелинейность. Экспозиция Нилотиниб в равновесном состоянии дозозависимая с менее дозопропорцийним повышением системной экспозиции при дозе, превышающей 400 мг один раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция Нилотиниб при применении в дозе 400 мг дважды сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг один раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) Нилотиниб в равновесном состоянии при дозировке 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрации Нилотиниб течение 12 месяцев были примерно на 15,7% и на 14,8% выше после применения 400 мг дважды в сутки по сравнению с таковыми при применении 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции Нилотиниб при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось.
Характеристики пациентов. Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день. Повышение сывороточной экспозиции Нилотиниб было примерно 2-кратным при применении один раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки. Период полувыведения, определенный на основе ФК при применении один раз в сутки, составил примерно 17 часов. Выраженность вариабельности ФК Нилотиниб у разных пациентов колебалась от умеренной до высокой.
Доклинические данные по безопасности. Нилотиниб изучали в ходе исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксично.
Нилотиниб не влиял на ЦНС или функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали удлинение интервала QT и увеличение продолжительности потенциала действия на модели изолированного сердца кролика под влиянием Нилотиниб. Не наблюдалось влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении препарата в течение 39 недель или в ходе специальных телеметрических исследований на собаках.
Исследование токсичности повторной дозы на собаках продолжительностью до 4 недель и на яванских макаках продолжительностью до 9 месяцев обнаружили, что печень является основным целевым органом для токсичности Нилотиниб. Изменения включали повышение активности АЛТ и щелочной фосфатазы, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазию / гипертрофию синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазия желчного протока и парапортальний фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были оборотными в течение четырехнедельного периода восстановления, а оборачиваемость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при низких уровнях дозировки, при которых наблюдалось влияние на печень, была ниже, чем экспозиция у человека при дозе 800 мг / сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 недель, отмеченные только незначительные изменения в печени. У крыс, собак и обезьян в большинстве случаев наблюдалось обратимое повышение уровня холестерина.
Исследование генотоксичности с использованием бактериальных in vitro систем и in vitro и in vivo систем млекопитающих с применением и без метаболической активации обнаружили доказательств мутагенного потенциала Нилотиниб.
Нилотиниб ни был тератогенным, но проявлял эмбрио- и фетотоксичность при дозах, также являются токсичными для матери. Повышенная частота случаев потери зародыша в писляимплантацийному периоде наблюдалась во время исследований фертильности при введении препарата самцам и самкам, а также в ходе исследования эмбриотоксичности при введении препарата самкам. В ходе исследований эмбриотоксичности наблюдались ембриолетальнисть и влияние на плод (преимущественно снижение массы плода, изменения внутренних органов и скелета) у крыс и повышенная резорбция плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. Экспозиция Нилотиниб у самок при уровнях, не вызывают побочных реакций, была преимущественно ниже или равной экспозиции у человека при применении дозы 800 мг / сут.
Во время исследования пре- и постнатального периодов, пероральное введение Нилотиниб в дозе 60 мг / кг самкам крыс с 6-го дня гестации по 21-й или 22-й день после родов вызывал материнские побочные эффекты у самок (снижение потребления пищи и снижение роста массы) и удлинение периода гестации. Доза 60 мг / кг, введение самцы, приводила к снижению массы тела у потомства и некоторые изменения показателей физического развития (средний день развертывания наружного уха, прорезывание зубов и раскрытие глаз наступал раньше). Уровень дозировки, не вызывает побочных реакций у самок, а также реакций у потомства, отвечал дозе 20 мг / кг для самки.
В ходе исследования на неполовозрелых животных Нилотиниб вводили с помощью перорального зонда Неполовозрелые крысам начиная с первой недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2, 6 и 20 мг / кг / сут. Эффекты были ограниченными при дозах до 20 мг / кг / сут и характеризовались снижением показателей массы тела и нормализации потребления корма после прекращения введения препарата. У крыс уровень дозы, при котором не наблюдалось побочных эффектов, составил 6 мг / кг / сут. В общем профиль токсичности у неполовозрелых крыс был сопоставим с профилем, который наблюдался у взрослых крыс.
Доказано, что Нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя Фототоксические потенциал in vitro. При этом подобных эффектов in vivo не наблюдалось. Таким образом, есть основания полагать, что риск фотосенсибилизации в пациентов, принимающих Нилотиниб, является очень низким.
Исследования канцерогенности Нилотиниб не проводились.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 150 мг - красные непрозрачные капсулы с черным аксиальным надписью «NVR» и «BCR», содержащие порошок от белого до желтоватого цвета
капсулы по 200 мг - светло-желтые непрозрачные капсулы с красным аксиальным надписью «NVR» и «TKI», содержащие порошок от белого до желтоватого цвета.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 150 мг).
По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в коробке из картона упаковочного. Упаковка календарная. По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в коробке из картона упаковочного (для капсул по 200 мг).
Категория отпуска. По рецепту.
