Азалептол таблетки по 100 мг №50 (10х5)

діюча речовина: клозапін;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль картопляний, крохмаль кукурудзяний, повідон 25.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг – одношарові таблетки круглої форми, з плоскими верхньою та нижньою поверхнями, краї яких скошені, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру;

таблетки по 100 мг – одношарові таблетки круглої форми, з плоскими верхньою та нижньою поверхнями, краї яких скошені, з рискою, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру.

Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

Фармакодинаміка.

Азалептол – це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних препаратів.

Фармакологічні експерименти продемонстрували, що клозапін не індукує каталепсію та не пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅-рецептори, але проявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азалептол проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів із шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Азалептол ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. У перші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини пацієнтів, а при продовженні терапії до 12 місяців – приблизно у 60 % пацієнтів.

Крім того, було відзначено покращення в деяких аспектах когнітивної дисфункції. Порівняно зі стандартними нейролептиками при застосуванні клозапіну значно зменшився ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективними порушеннями. Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азалептол не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Азалептолу після перорального застосування становить 90-95 %. Ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азалептол зазнає помірного метаболізму; біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об’єм розподілу становить 1,6 літра/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % – з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Незважаючи на те, що немає досліджень фармакокінетики та біотрансформації, необхідно з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчовивідних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування препарату протипоказане.

Стійка до терапії шизофренія

Азалептол слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків – це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азалептол показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азалептол показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються у період хвороби Паркінсона, якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після застосування нижченаведених заходів:

• відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;
• спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних препаратів.

• Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
• неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;
• токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);
• агранулоцитоз в анамнезі, індукований клозапіном;
• порушення функції кісткового мозку;
• епілепсія, що не піддається контролю;
• алкогольний або інші токсичні психози, медикаментозні інтоксикації, коматозні стани;
• судинний колапс та/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;
• тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит);
• гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;
• паралітична непрохідність кишечнику;
• одночасне застосування з препаратами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасно з Азалептолом не слід застосовувати препарати, які виявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати препарат з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму при необхідності, наприклад у разі нейтропенії.

Азалептол може посилювати дію алкоголю та інгібіторів моноаміноксидази (МАО) на ЦНС, а також депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних препаратів і бензодіазепінів. Повідомлялось про летальні випадки після застосування комбінації клозапіну та цих речовин (в тому числі метадону). Особлива обережність потрібна, коли Азалептол призначають у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними препаратами, оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який інколи може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Невідомо, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Одночасне застосування літію або інших лікарських засобів, що діють на ЦНС, підвищує ризик злоякісного нейролептичного синдрому.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азалептол може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших препаратів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Препарат може знижувати судомний поріг, що зумовлює необхідність у корекції дозування протиепілептичних препаратів. Рідко надходили повідомлення про тяжкі епілептичні напади, включаючи перші епізоди судомних нападів та окремі випадки делірію після одночасного застосування препарату Азалептол та вальпроєвої кислоти. Ці ефекти можуть бути зумовлені фармакодинамічною взаємодією, механізм якої на сьогоднішній день не встановлено.

Препарат може підвищувати плазмові концентрації речовин, що значною мірою зв’язуються з білками плазми (наприклад, варфарину та дигоксину) за рахунок їх витіснення із плазмових білкових комплексів. За потреби слід відкоригувати дозування речовин, що зв’язуються з білками.

Рекомендується з обережністю призначати препарат одночасно з лікарськими засобами, які збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Фармакокінетичні взаємодії

Клозапін є субстратом для багатьох ізоферментів CYP450, зокрема, 3A4, 1A2 та 2D6. Це зводить до мінімуму ризик метаболічних взаємодій внаслідок впливу на окрему ізоформу. Попри це, необхідний ретельний моніторинг рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські засоби, яким притаманна афінність до одного або декількох із цих ферментів.

Одночасне застосування речовин, що впливають на ці ізоферменти, може призвести до зростання або зниження рівнів клозапіну в плазмі крові та/або одночасно введених речовин.

Теоретично, клозапін може спричиняти підвищення плазмових рівнів трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів класу 1с, що, як відомо, зв’язуються з цитохромом Р450 2D6. Може виникнути необхідність застосування означених препаратів у менших дозах. Однак на сьогоднішній день не надходило повідомлень про клінічно значущі взаємодії.

Комбінація препарату Азалептол з речовинами, що впливають на активність ізоферментів CYP450, може зумовити зниження або зростання рівнів клозапіну в плазмі крові:

Інгібітори

• Одночасне застосування інгібіторів ферментів, таких як циметидин (інгібітор CYP1A2, 3A4 та 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP3A4), кларитроміцин, азитроміцин, флувоксамін (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) або пероральні контрацептиви (1A2, 3A4, 2C19), з високими дозами препарату Азалептол асоціюється з підвищенням рівня клозапіну в плазмі крові та зростанням частоти небажаних ефектів.
• Надходили повідомлення про підвищення рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які приймали препарат у комбінації з флувоксаміном (інгібітор CYP3A4 та CYP1A2; підвищення до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС), такими як пароксетин (інгібітор CYP1A2, 2D6), сертралін (інгібітор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP2D6, підвищення до 2 разів) або циталопрам (можливо, слабкий інгібітор CYP1A2 із, можливо, найнижчим серед усіх ІЗЗС потенціалом клінічно значущої взаємодії). Однак, були отримані повідомлення про клінічно значущі взаємодії після одночасного застосування циталопраму та клозапіну. Підвищення концентрації клозапіну також спостерігалося у пацієнтів, які приймали цей лікарський засіб у комбінації з венлафаксином.
• Азольні антимікотичні засоби та інгібітори протеаз є потужними інгібіторами/індукторами CYP3A4. Можна також очікувати, що ці препарати спричинятимуть клінічно значущі взаємодії з клозапіном. Проте на сьогоднішній день повідомлення про такі взаємодії не надходили.

Субстрати

• Кофеїн (субстрат CYP1A2) може підвищувати рівні клозапіну в плазмі крові. Рівні клозапіну в плазмі крові знижуються приблизно на 50% після п’яти днів без прийому кофеїну. Про це слід пам’ятати, якщо змінюється кількість чашок кави або чаю, які випиваються щодня. Значне зростання рівнів клозапіну та N-десметилклозапіну спостерігалося після одночасного прийому 2х250 мг ципрофлоксацину. Також повідомлялося про взаємодії з норфлоксацином та еноксацином.

Індуктори

• Лікарські засоби, що індукують P450 CYP3A4 (наприклад, карбамазепін та рифампіцин), можуть знижувати рівні клозапіну в плазмі крові. Припинення одночасного прийому карбамазепіну призводило до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові.
• Встановлено, що одночасне застосування фенітоїну зумовлює зниження рівнів клозапіну в плазмі крові, що призводить до зменшення ефективності раніше ефективної дози препарату Азалептол.
• Тютюнопаління індукує CYP1A2. Різка відмова від куріння у завзятих курців, таким чином, може призвести до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові, та до збільшення частоти небажаних ефектів.
• Омепразол є індуктором CYP1A2 та CYP3A4, а також інгібітором CYP2C19. Отримано окремі повідомлення про взаємодії з інгібіторами протонної помпи (підвищення концентрацій клозапіну після прийому омепразолу та пантопразолу або комбінації ланзопразолу та пароксетину).